本文選題：“右旋糖酐-磁性層狀復(fù)合氫氧化物-氟尿嘧啶”靶向脂質(zhì)體　切入點：胃癌模型　出處：《寧夏醫(yī)科大學》2014年碩士論文

【摘要】：氟尿嘧啶（FU）是一種常用的廣譜化療藥物，為克服原藥的胃腸道反應(yīng)強烈、半衰期短等缺點，本課題組將FU插入磁性層狀復(fù)合氫氧化物（MLDH）層間，，在右旋糖酐（DET）修飾保護下制成了集緩釋性和磁靶向性為一體的DET-MLDH-FU（DMF）新型納米給藥系統(tǒng)。本研究綜合脂質(zhì)體主動靶向性與DMF給藥系統(tǒng)的緩釋性及被動靶向性制備了適宜注射給藥的DMF雙重靶向脂質(zhì)體（DMFL），在皮下注射MGC-803胃癌細胞、建立腫瘤模型的基礎(chǔ)上，利用瘤體積監(jiān)測、組織形態(tài)學檢查、腫瘤細胞生物學檢測及免疫組化等技術(shù)手段，研究了DMFL對實體瘤體內(nèi)增殖的抑制效果及相關(guān)機制。 經(jīng)皮下注射MGC-803胃癌細胞建立胃癌實體瘤模型，當癌細胞在裸鼠體內(nèi)正常增殖10d后，將荷瘤鼠隨機分成四組，分別經(jīng)腹腔注射給予生理鹽水、FU原藥（20mg5-Fu·kg-1）和DMFL（20mg5-Fu·kg-1），在磁場和無磁場兩種條件下治療干預(yù)，觀察裸鼠的飲食及體重情況，用游標卡尺隔天測腫瘤塊的長徑（L）和短徑(W)，跟蹤瘤塊體積（W2×L×1/2）的變化，給藥17d后第二天處死模型鼠，取瘤塊稱重、計算抑瘤率，初步研究DMFL對裸鼠MGC-803實體瘤的增殖抑制作用；并用HE染色法檢測了DMFL給藥對重要臟器可能性的影響。結(jié)果表明，建立MGC-803胃癌實體瘤模型的時間短、成功率高、增生快；DMFL具有良好的磁靶向轉(zhuǎn)運及緩釋化療作用，能通過體外磁場效應(yīng)引導5-Fu在體內(nèi)定向移動、有效富集于腫瘤部位，在靶向組織保持持續(xù)、有效的藥物濃度，增強對腫瘤細胞的殺傷作用，同時減少藥物在其他器官的分布，達到高效、低毒的治療效果；與其他各組相比，DMFL磁場治療組的小鼠生活狀態(tài)良好，體重無明顯下降，腫瘤生長緩慢，瘤重相對其他各組有明顯差異；DMFL化療對其它重要臟器沒有造成明顯的損傷。 作為經(jīng)典的抗癌藥物，F(xiàn)U能阻斷嘧啶類核苷酸的正常合成從而誘導腫瘤細胞凋亡。為觀察DMFL劑型下FU促進腫瘤細胞體內(nèi)凋亡及壞死效果，我們對瘤塊組織進行了HE染色、透射電子顯微鏡（TEM）和流式細胞分析儀定性和定量分析。結(jié)果表明，DMFL磁靶向治療組的瘤組織內(nèi)大量的細胞發(fā)生凋亡，出現(xiàn)細胞器受損、空泡或萎縮等癥狀；透射電子顯微鏡下觀察時，細胞質(zhì)以及主要細胞器如線粒體中出現(xiàn)大量的六邊形片狀、圓球形DMF或DMFL粒子；流式細胞儀分析顯示，DMFL磁靶向治療組的凋亡細胞和壞死細胞數(shù)量與DMFL無磁場組及氟尿嘧啶組相比明顯增多，說明在外加磁場的干預(yù)下DMFL能更有效地促使腫瘤細胞凋亡，明顯減緩癌細胞體內(nèi)生長的速度。腫瘤細胞生物學研究證明，在相同的含氟劑量下，DMFL加磁組對腫瘤模型的抑制作用顯著增強，預(yù)示在今后的實際治療中可以用較小劑量的DMFL獲得理想的干預(yù)效果。 為進一步研究DMFL系統(tǒng)抑制腫瘤擴增的機制，分別用免疫組織化學和免疫熒光技術(shù)測定了腫瘤組織中VEGF、Ki-67蛋白表達的程度及瘤組織中新生血管分布的數(shù)量。免疫組化的分析結(jié)果顯示，在磁靶向治療后新生血管和VEGF蛋白表達量均顯著降低（P0.05）；免疫熒光結(jié)果顯示，加磁治療組中Ki-67蛋白的表達也明顯下降(P 0.05)。以上研究證明，以DMFL脂質(zhì)體運載5-Fu能更有效地阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账岬耐緩�；同時能通過抑制VEGF表達或降低VEGF活性，弱化該蛋白因子對血管生成的促進作用，減弱新血管的生成趨勢，阻斷癌細胞的營養(yǎng)來源及物質(zhì)交換，強化5-Fu誘導腫瘤細胞凋亡、抑制癌細胞增生的藥物效果，在直接殺死癌細胞的同時提高腫瘤組織因為缺血而壞死的幾率。
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【學位授予單位】：寧夏醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R96

【參考文獻】

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本文編號：1711539