本文選題：FNC　切入點(diǎn)：藥代動(dòng)力學(xué)　出處：《鄭州大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：FNC (2’-脫氧-2’-氟-4’-疊氮-核苷類似物)為鄭州大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院研發(fā)的一種新型核苷類似物。藥效學(xué)、毒理學(xué)研究表明，F(xiàn)NC毒性較低且具有很好的抗病毒、抗腫瘤作用。對(duì)胃癌、肝癌、肉瘤具有良好抗腫瘤活性[1,2]，具有很強(qiáng)的抗艾滋病毒（HIV）和乙肝病毒（HBV）活性[3-5]。FNC有望成為新型高效低毒的抗病毒、抗腫瘤核苷類藥物。 對(duì)FNC進(jìn)行非臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究有利于揭示FNC在動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，可為藥物制劑的特性和質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)藥物的研究開發(fā)起著重要作用，為指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考信息。本實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)對(duì)FNC的藥代動(dòng)力學(xué)特征做了一些前期研究，包括FNC在嚙齒類動(dòng)物大鼠體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)、血漿蛋白結(jié)合率以及在大鼠體內(nèi)的排泄研究，其結(jié)果表明FNC在大鼠體內(nèi)生物利用度較高，灌胃給藥后在大鼠體內(nèi)過程符合一室模型，在有效劑量范圍具有線性動(dòng)力學(xué)特征，最后主要以原形及代謝物形式通過腎臟排泄[6]；血漿蛋白結(jié)合率較低，有利于藥物快速分布發(fā)揮藥效。為了全面評(píng)價(jià)FNC的藥代動(dòng)力學(xué)特征，需要進(jìn)一步進(jìn)行FNC在非嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征研究，因而本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行FNC在Beagle犬體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)以及在大鼠體內(nèi)的組織分布研究。 本研究主要分兩部分，具體內(nèi)容如下: 第一部分FNC在Beagle犬體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)研究第一節(jié)Beagle犬血漿樣品中FNC HPLC-MS/MS定量分析方法的建立與驗(yàn)證 采用甲醇蛋白沉淀法對(duì)血漿樣品進(jìn)行前處理，用HPLC-MS/MS方法對(duì)血漿樣品中的FNC進(jìn)行分離與檢測(cè)，優(yōu)化分析方法的色譜與質(zhì)譜條件，建立犬血漿中FNC的測(cè)定方法并對(duì)本分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示：經(jīng)過本實(shí)驗(yàn)建立的方法處理的樣品FNC在0.5-400ng·mL-1線性關(guān)系良好（R20.99），定量限為0.5ng·mL-1，提取回收率在82.7%以上，日內(nèi)、日間的RSD均小于7.49%。本方法靈敏度和準(zhǔn)確度高，分析速度快，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果符合體內(nèi)藥物分析要求，且穩(wěn)定，能滿足分析大量樣品的需要。第二節(jié)FNC在Beagle犬體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)研究 Beagle犬單次經(jīng)口灌胃給藥FNC0.05、0.1、0.2mg·kg-1后，于不同時(shí)間點(diǎn)采血，血漿處理后用上述建立的HPLC-MS/MS法測(cè)定FNC的血藥濃度，用DAS3.0軟件采用非房室模型計(jì)算它的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。血漿中藥物的消除半衰期t1/2z分別為(3.91±0.64) h、(3.61±1.04) h和(4.92±0.83) h；峰濃度Cmax分別為(45.77±5.08)、（80.47±8.88）和(200.57±34.11) ng·mL-1；AUC0-t分別為(227.53±23.98)、(375.85±74.84)和(1061.27±233.91) ng·h·mL-1， Cmax和AUC0-t均隨劑量增加而增加(P0.05)，高、中、低劑量半衰期基本不變（p0.05），在0.05-0.2mg·kg-1范圍內(nèi)符合線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，雌雄犬口服FNC的藥代動(dòng)力學(xué)不存在性別差異。 第二部分FNC在大鼠體內(nèi)的組織分布研究 建立并驗(yàn)證FNC在大鼠組織中的HPLC-MS/MS分析方法，測(cè)定大鼠經(jīng)口灌胃給藥FNC制劑0.52mg·kg-1后組織中的FNC濃度，研究FNC在大鼠體內(nèi)的組織分布情況。結(jié)果表明本實(shí)驗(yàn)建立的分析方法靈敏度和準(zhǔn)確度高，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果均符合體內(nèi)藥物分析要求，適合組織樣品中FNC的分析檢測(cè)。給藥后FNC分布最多的組織是免疫器官胸腺和脾臟且消除較慢，胸腺中FNC含量在給藥后12h達(dá)到最大，脾臟中FNC的濃度在給藥后7h達(dá)到最大。在心、肝等組織分布較少且消除較快，在脂肪、腦和脊髓組織中含量最少。
[Abstract]:FNC ( 2 ' - deoxy - 2 ' - fluoro - 4 ' - azide - nucleoside analogue ) is a new nucleoside analogue developed by Zhengzhou University ' s Chemical and Molecular Engineering Institute . The pharmacodynamics and toxicology studies show that FNC has low toxicity and has good antiviral and anti - tumor effects . It has good anti - tumor activity for gastric cancer , liver cancer and sarcoma . It has a strong anti - HIV ( HIV ) and hepatitis B virus ( HBV ) activity . FNC is expected to be a new type of anti - virus and anti - tumor nucleoside medicament with low toxicity .

Non - clinical pharmacokinetic study of FNC is beneficial to reveal the dynamic regulation of FNC in animal body , which can provide reference information for the study and development of pharmaceutical preparations .
In order to fully evaluate the pharmacokinetic characteristics of FNC , it is necessary to study the pharmacokinetics of FNC in non - rodent . Therefore , the plasma kinetics of FNC in Beagle dogs and the distribution of tissue distribution in rats were studied .

This study is mainly divided into two parts , the specific contents are as follows :

Determination of FNC HPLC - MS / MS Quantitative Analysis Method in Beagle Dog Plasma Samples by First Part FNC Plasma Dynamics Study in Beagle Dogs

The plasma samples were subjected to pretreatment with methanol protein precipitation method . The separation and detection of FNC in plasma samples were carried out by HPLC - MS / MS . The results showed that the linearity of FNC in plasma samples was good ( 20.99 ) , the limit of quantification was 0.5ng 路 mL - 1 , and the RSD was less than 7.49 % .

The plasma concentrations of FNC were determined by HPLC - MS / MS method established by HPLC - MS / MS method . The elimination half - life t1 / 2z of drug in plasma was ( 3.91 鹵 0.64 ) h , ( 3.61 鹵 1.04 ) h and ( 4.92 鹵 0.83 ) h , respectively .
Cmax were ( 45.77 鹵 5.08 ) , ( 80.47 鹵 8.88 ) and ( 200.57 鹵 34.11 ) ng 路 mL - 1 , respectively .
The AUC0 - t was ( 227.53 鹵 23.98 ) , ( 375.85 鹵 74.84 ) and ( 126.27 鹵 233.91 ) ng 路 h 路 mL - 1 , Cmax and AUC0 - t increased with increasing dose ( P0.05 ) .

Study on the Tissue Distribution of the Second Part of FNC in Rats

To establish and verify the HPLC - MS / MS analysis method of FNC in rat tissues , the concentration of FNC in the tissues of rats treated with FNC ( 0.52 mg 路 kg - 1 ) was determined .

【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R965

【參考文獻(xiàn)】

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2 王世瀟;段洪東;孟霞;秦大偉;王利振;李曉萌;;開環(huán)核苷類抗病毒藥物的研究概況[J];北京聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2010年02期

3 李子成,陳淑華,蔣寧,呂丁;核苷類抗病毒藥物的研究進(jìn)展[J];化學(xué)研究與應(yīng)用;2002年01期

4 賈彥波;王清清;宋海峰;;高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC-MS~n)分析生物樣品時(shí)的基質(zhì)效應(yīng)研究[J];軍事醫(yī)學(xué);2011年02期

5 侯海玲;郭寶鳳;;體內(nèi)藥物分析測(cè)定前樣品的處理以及測(cè)定的基本程序[J];內(nèi)蒙古科技與經(jīng)濟(jì);2012年02期

6 杜普,王月珍;艾滋病抗病毒治療的研究進(jìn)展[J];內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志;2004年10期

7 葉丹;沈文和;梁立峰;徐志南;岑沛霖;;生物農(nóng)藥米多霉素類化合物的研究進(jìn)展[J];農(nóng)藥;2006年12期

8 劉明艷;姚志紅;張依;戴毅;秦子飛;姚新生;;兩種前處理方法對(duì)LC-MS/MS測(cè)定家兔血清中淫羊藿黃酮類化合物基質(zhì)效應(yīng)的影響[J];分析測(cè)試學(xué)報(bào);2011年09期

9 商慶節(jié);吳玲;羅漣榮;胡海勛;姚景春;;SPSS在生物分析測(cè)定過程中計(jì)算加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)曲線的應(yīng)用[J];數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志;2013年03期

10 吳耀文,蔣宇揚(yáng),付華,楊杰,趙玉芬;抗癌核苷類似物[J];有機(jī)化學(xué);2003年10期

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本文編號(hào)：1710121