本文選題：HIV-1　切入點(diǎn)：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑　出處：《山東大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：獲得性免疫缺陷綜合征(俗稱艾滋病,acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)主要是由人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)引起的,以攻擊人體免疫系統(tǒng)為主的一類嚴(yán)重的傳染性疾病。逆轉(zhuǎn)錄酶在HIV-1的生命周期中扮演著重要的角色,負(fù)責(zé)將HIV-1的遺傳物質(zhì)RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA,是病毒完成復(fù)制所必需的。 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)作為高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法(HAART)的關(guān)鍵組成成分,具有高效、低毒、高選擇性、抗耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。盡管抗艾藥物治療有效地控制了艾滋病發(fā)病率、降低了死亡率,但由于病毒基因突變導(dǎo)致的耐藥性很大程度上限制了臨床藥物的使用,因此開發(fā)新型的抗耐藥艾滋病治療藥物顯得尤為迫切。 新型“雜環(huán)-NH-取代苯”類、DABO和DAPY類NNRTIs是目前抗艾滋藥物研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn),他們對(duì)多種變異型毒株都有效,而且具有選擇性高、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)良好的優(yōu)勢(shì)。尤其是新一代DAPY類衍生物中已有2種藥物分別在2008年和2011年由FDA批準(zhǔn)上市。 本課題在基于以上先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、結(jié)合模式和構(gòu)效關(guān)系分析的基礎(chǔ)上,對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化,設(shè)計(jì)合成了新型1,1-二氧-1,2,6-噻二嗪芳基胺類衍生物(A系列化合物)和新型1,1-二氧-1,2,6-噻二嗪類DABO-DAPY雜化體(B系列化合物)兩個(gè)系列的噻二嗪衍生物�；谏镫娮拥扰朋w原理,兩個(gè)系列的化合物中都引入能與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合口袋(NNIBP)中關(guān)鍵氨基酸形成更多氫鍵的1,1-二氧-1,2,6-噻二嗪雜環(huán)體系,增強(qiáng)與NNIBP的結(jié)合能力從而提高抗病毒活性�？紤]到NNRTIs分子的柔性需求,在1,1-二氧-1,2,6-噻二嗪芳基胺類衍生物(A系列化合物)中B部分與苯氧基之間引入亞甲基,增強(qiáng)B部分的柔性以使該類化合物能夠更好地與NNIBP中的疏水性氨基酸Try181、Tyr188、Trp229及Phe227形成的疏水口袋形成π-π相互作用或其他范德華相互作用。而利用分子雜合的概念設(shè)計(jì)了一類1,1-二氧-1,2,6-噻二嗪類DAB0-DAPY雜化體(B系列化合物),一方面保留DABO類化合物C-6位的優(yōu)勢(shì)基團(tuán),該部分可與Tyr181、 Tyr188、Trp229及Phe227等疏水性氨基酸形成π-π堆積作用；另一方面采用DAPY右翼的優(yōu)勢(shì)取代基,該部分伸向NNIBP的溶劑開口區(qū),增強(qiáng)與氨基酸的相互作用。由此共設(shè)計(jì)了A、B兩個(gè)系列共計(jì)45個(gè)新型的1,1-二氧-1,2,6-噻二嗪雜環(huán)衍生物。 利用Syby1-X1.1對(duì)所設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物進(jìn)行對(duì)接分析,結(jié)果顯示兩個(gè)系列的化合物與先導(dǎo)化合物的結(jié)合模式相似,保持了與NNIBP中關(guān)鍵氨基酸的相互作用,并且新引入的噻二嗪環(huán)能與Lys101和Glu138形成更多的氫鍵,有可能增強(qiáng)化合物與RT的結(jié)合能力。 A、B兩個(gè)系列的化合物以不同的羧酸為原料,與麥?zhǔn)纤岱磻?yīng)后生成5位取代的麥?zhǔn)纤嵫苌?然后與硫酰胺環(huán)合生成噻二嗪母環(huán),再與TsCl反應(yīng)生成母環(huán)羰基被活化的關(guān)鍵中間體。關(guān)鍵中間體再與合成的取代基反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。所合成的45個(gè)化合物經(jīng)過(guò)光譜分析驗(yàn)證。 對(duì)所合成的噻二嗪衍生物進(jìn)行活性評(píng)價(jià),體外細(xì)胞水平抗HIV活性測(cè)定結(jié)果顯示,A系列化合物未表現(xiàn)出顯著的抗病毒活性,原因可能與化合物性質(zhì)、細(xì)胞吸收代謝等機(jī)制有關(guān)。B系列化合物的細(xì)胞水平抗HIV活性正在測(cè)定中。但初步的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性結(jié)果表明,B系列化合物大部分具有抑制RT的活性,某些化合物的活性甚至優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥NVP(IC50=2.38μM),其中最好的兩個(gè)化合物為Ba9(IC50=0.270μM)和Bb7(IC50=0.397μM). 綜上,本課題在結(jié)合先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、結(jié)合模式和構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上,利用生物電子等排體、分子雜合等藥物設(shè)計(jì)原理,設(shè)計(jì)并合成了共計(jì)45個(gè)結(jié)構(gòu)全新的1,1-二氧-1,2,6-噻二嗪衍生物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)光譜分析確證。盡管A系列化合物未能表現(xiàn)出顯著的抗病毒活性,但為今后的抗HIV藥物研究和進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了有價(jià)值的信息。
[Abstract]:Acquired immunodeficiency syndrome ( AIDS ) is a serious infectious disease caused by human immunodeficiency virus type 1 ( HIV - 1 ) . It plays an important role in the life cycle of HIV - 1 . It is necessary to reverse transcription of HIV - 1 genetic material into DNA .

The non - nucleoside reverse transcriptase inhibitor ( NNRTI ) is a key component of high - efficiency antiretroviral therapy ( HAART ) , and has the advantages of high efficiency , low toxicity , high selectivity , resistance to drug resistance , etc . Although the anti - AIDS drug treatment effectively controls the incidence of AIDS and reduces the mortality rate , the drug resistance caused by the mutation of the virus greatly limits the use of clinical drugs , so the development of a novel anti - drug - resistant AIDS treatment drug is particularly urgent .

The novel " heterocyclic - NH - substituted benzene " , DABO and DAPY class NNRtis are the hot spots and emphasis of the current anti - AIDS drugs research . They are effective for various types of mutated strains , and have the advantages of high selectivity and good pharmacokinetic properties . Especially in the new generation of DAPY derivatives , two kinds of drugs are approved by the FDA in 2008 and 2011 , respectively .

A novel 1,1 - dioxo - 1,2,6 - thiadiazine - type DAPY hybrid ( A - series compound ) and a novel 1,1 - dioxo - 1,2,6 - thiadiazine - type DABO - DAPY hybrid ( B - series compound ) have been designed and synthesized .
On the other hand , using the dominant substituent on the right flank of DAPY , this part extends to the solvent open area of NNBP to enhance the interaction with amino acids . A total of 45 new 1,1 - dioxo - 1 , 2,6 - thiadiazine heterocyclic derivatives are designed .

By using Syby1 - X1.1 for the docking analysis of the designed target compound , the results show that the two series of compounds are similar to the binding pattern of the lead compound , and the interaction of the key amino acids with NNis maintained , and the newly introduced thidiazoxide ring can form more hydrogen bonds with the Lys 101 and Glu138 , and it is possible to enhance the binding ability of the compound and RT .

A , B series of compounds are used as raw materials with different carboxylic acid as raw materials , 5 - position substituted mycophenolic acid derivatives are generated after reaction with wheat acid , then thiadiazine master ring is generated by cyclization with thiamide , and then the key intermediate of the parent ring carbonyl group is generated by reaction with TsCl . The key intermediate is then reacted with the synthesized substituent to generate the target product . The synthesized 45 compounds are verified by spectral analysis .

Activity evaluation of the synthesized thiadiazine derivatives showed that the level of anti - HIV activity in vitro cells showed no significant antiviral activity , which may be related to the properties of compounds , cell absorption metabolism and so on . However , the activity of anti - HIV activity of B - series compounds was in the assay . However , the preliminary reverse transcriptase inhibitory activity showed that most of the compounds were Ba9 ( IC50 = 0.270 渭M ) and Brech ( IC50 = 0.397 渭M ) .

A total of 45 new 1,1 - dioxo - 1 , 2,6 - thiadiazine derivatives were designed and synthesized on the basis of the structure characteristics , the combination mode and the structure - effect relationship of the pilot compounds , and the structures of the novel 1,1 - dioxo - 1,2,3 - thiadiazole derivatives were designed and synthesized .

【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R914

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本文編號(hào)：1671816