本文選題：凍傷　切入點(diǎn)：山莨菪堿　出處：《中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2014年碩士論文

【摘要】：冷環(huán)境超越人體生理耐受極限時(shí)，人體作業(yè)能力降低，凍傷發(fā)生，甚至危及生命。戰(zhàn)時(shí)，凍傷的發(fā)生導(dǎo)致嚴(yán)重危害，是部隊(duì)非戰(zhàn)斗減員的主要原因之一。我國(guó)的寒區(qū)面積廣大，同時(shí)寒區(qū)不同地域近年來(lái)都面臨著緊張局勢(shì)和不穩(wěn)定因素。研發(fā)提供可在應(yīng)急狀態(tài)下用于大部隊(duì)的口服凍傷預(yù)防藥，達(dá)到避免或延緩凍傷發(fā)生的目的，對(duì)于保障和提高我軍寒區(qū)部隊(duì)的有生力量和軍事作業(yè)效率，應(yīng)對(duì)嚴(yán)寒條件下突發(fā)事件、反恐和搶險(xiǎn)救災(zāi)等應(yīng)急任務(wù)，從容控制和扭轉(zhuǎn)戰(zhàn)時(shí)的戰(zhàn)爭(zhēng)局面，具有重大的軍事意義。 凍傷的病理學(xué)特征主要是局部?jī)鼋Y(jié)-融化過(guò)程造成的血管舒縮功能異常、組織微循環(huán)障礙和凝血系統(tǒng)功能異常。低溫致使肢端散熱加劇，體溫調(diào)節(jié)中樞通過(guò)收縮微小血管減少血流量從而迅速降低肢端溫度，以達(dá)到減少散熱、維持中心體溫的目的。但此時(shí)肢端皮膚和組織會(huì)因溫度過(guò)低而遭受凍結(jié)。一方面：局部組織凍結(jié)后微、小血管管徑粗細(xì)不勻，平滑肌層腫脹斷裂，舒縮功能紊亂，持續(xù)收縮甚至關(guān)閉，血液中有形成分聚集和堆積[1]，血流瘀滯，微循環(huán)障礙初步形成。另一方面：凍結(jié)后血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死脫落[2]，內(nèi)皮對(duì)血液凝固系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)以及血小板功能的調(diào)控作用發(fā)生紊亂，導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)，血液凝固性增高，微循環(huán)障礙進(jìn)一步加重。上述兩方面的病理改變互為因果形成惡性循環(huán)，致使血栓形成，組織缺血缺氧而壞死。因此，凍傷預(yù)防藥應(yīng)具備擴(kuò)張外周血管，改善微循環(huán)和凝血系統(tǒng)功能，提高肢端皮膚溫度等作用。 口服凍傷預(yù)防藥45號(hào)方是以妥拉唑林、山莨菪堿為主藥的西藥復(fù)方，其中妥拉唑林的作用是擴(kuò)張外周血管，山莨菪堿的作用在于改善人體末梢血液循環(huán)。研究資料（內(nèi)部資料）表明，45號(hào)方能夠有效地提高肢端皮溫，使肢端組織免于或延緩寒冷損傷。但是，妥拉唑林是非選擇性的α受體阻斷藥，在阻斷血管平滑肌突觸后膜α1受體發(fā)揮擴(kuò)血管作用的同時(shí)，會(huì)阻斷突觸前膜α2受體引發(fā)心動(dòng)過(guò)速、震顫、腎素分泌過(guò)多等不良反應(yīng)。而α1受體阻斷藥能夠選擇性阻斷α1受體，卻不影響α2受體，作用單一、靶向性突出，具有良好的應(yīng)用前景�；趦鰝l(fā)生時(shí)血管收縮痙攣、局部微循環(huán)障礙和凝血異常等病理生理關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在保留口服防凍45號(hào)方中山莨菪堿的基礎(chǔ)上，本文主要的研究?jī)?nèi)容包括： 1.以臨床常用的α1受體阻斷藥為研究對(duì)象，運(yùn)用離體大鼠血管環(huán)模型篩選擴(kuò)血管作用最強(qiáng)的品種與山莨菪堿組成新的藥物組合。 2.運(yùn)用角叉菜膠誘發(fā)的小鼠尾部血栓模型研究上述兩藥的劑量配比關(guān)系（組方研究），驗(yàn)證該組方對(duì)血栓形成的防治作用及其分子機(jī)制。 3.建立冷環(huán)境下大鼠尾部皮膚溫度模型，研究上述擬定組方在冷暴露環(huán)境下提高皮膚溫度這一藥理學(xué)作用。 4.通過(guò)口服給藥后監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)探討新的藥物組方對(duì)心率、血壓和心功能的影響。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 一、 α1受體阻斷藥對(duì)肢端微小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪三種α1受體阻斷藥都具有擴(kuò)血管效應(yīng)，三種藥物對(duì)尾動(dòng)脈和肢端微動(dòng)脈環(huán)的擴(kuò)張效應(yīng)在(0.01～10)μmol/L范圍內(nèi)具有濃度依賴(lài)性。其中哌唑嗪對(duì)尾動(dòng)脈和肢端微動(dòng)脈擴(kuò)張效應(yīng)最強(qiáng)，在10μmol/L濃度時(shí)最大擴(kuò)張率分別為（82.6±8.9）%和（82.7±11.1）%，Bliss法求得EC50值分別為0.44±0.15μmol/L和0.56±0.18μmol/L。山莨菪堿對(duì)尾動(dòng)脈、肢端微動(dòng)脈具有擴(kuò)張效應(yīng)，在10μmol/L濃度時(shí)最大擴(kuò)張率分別為（29.7±7.3）%和(20.2±5.6)%。使用山莨菪堿（0.10～10）μmol/L預(yù)孵育離體血管環(huán)，隨山莨菪堿濃度增大，哌唑嗪的擴(kuò)血管作用特征基本不變，最大舒張率僅由（82.6±8.9）%變化至（92.3±4.0）%，提示山莨菪堿與哌唑嗪聯(lián)用不產(chǎn)生協(xié)同或拮抗效應(yīng)，所以我們將二者形成藥物組合進(jìn)行后續(xù)組方研究。 二、新藥物的組方研究、對(duì)血栓形成的防治作用及其作用機(jī)制 利用角叉菜膠誘發(fā)小鼠尾部血栓形成，腹腔注射2.5mg/kg角叉菜膠的小鼠尾尖部在4～8h期間開(kāi)始出現(xiàn)暗紅色血栓形成區(qū)，48h后靠近尾尖部的血栓區(qū)發(fā)生紫紺。據(jù)統(tǒng)計(jì)，48小時(shí)后，30例小鼠中有26例尾部形成血栓，成栓率86.6%，平均血栓長(zhǎng)度24.6±4.6mm。 在對(duì)小鼠口服預(yù)防灌胃給藥后，發(fā)現(xiàn)山莨菪堿和哌唑嗪聯(lián)用具有顯著抗血栓形成作用，與模型組相比兩藥配比各劑量組血栓長(zhǎng)度都顯著縮短、高劑量組成栓率顯著下降，且在山莨菪堿0.8～2.5mg/kg、哌唑嗪0.07～0.6mg/kg范圍內(nèi)能夠劑量依賴(lài)性地縮短血栓長(zhǎng)度，在山莨菪堿2.0+哌唑嗪0.6mg/kg劑量下（即配比關(guān)系10:3）血栓長(zhǎng)度縮短至6.9±2.7mm，成栓率下降至50.0%，抗栓效果最好，即按照山莨菪堿：哌唑嗪=10:3的比例為最優(yōu)藥物組方。 凝血系統(tǒng)功能測(cè)定結(jié)果顯示，兩藥組方在凝血機(jī)制方面是通過(guò)影響外源性凝血途徑糾正角叉菜膠誘發(fā)的小鼠血液凝固性增高，而對(duì)內(nèi)源性凝血途徑無(wú)影響。 血小板活化標(biāo)志物和抗血小板活性物質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果表明，兩藥組方能顯著抑制血栓素A2（TXA2）從血小板的釋放，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌前列環(huán)素（PGI2），這可能是對(duì)抗血栓形成的分子機(jī)制之一。 纖溶系統(tǒng)功能結(jié)果表明，兩藥組方能夠顯著抑制組織型纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）的釋放，間接提高纖溶活性從而對(duì)抗血栓。 三、新的藥物組方對(duì)冷暴露大鼠尾部皮膚溫度的影響 山莨菪堿和哌唑嗪聯(lián)用能夠提高大鼠冷暴露240min后尾部皮膚溫度，保護(hù)組織避免或延緩凍結(jié)。 四、新的藥物組方對(duì)大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響 新組方給大鼠灌胃30min后，使用八導(dǎo)生理記錄儀測(cè)定血壓和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果與空白對(duì)照組相比，原45號(hào)方和新型防凍藥物組合對(duì)大鼠的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動(dòng)脈壓（MABP）、左室收縮壓（LVSP）、左室內(nèi)壓上升段最大變化速率（+dp/dtmax）、心肌縮短速度最大生理值（Vpm）、心肌縮短速度最大理論值（Vmax）、左室舒張壓末期（LVEDP）、左室內(nèi)壓下降段最大變化速率（-dp/dtmax）均無(wú)明顯影響。原45號(hào)方顯著增加大鼠的心率（HR），而山莨菪堿與哌唑嗪對(duì)HR無(wú)明顯作用。 結(jié)論： 1.哌唑嗪能夠增強(qiáng)調(diào)節(jié)肢端易凍部位微、小血管舒張功能，改善血流，在α1受體阻斷藥中作用最強(qiáng)。 2.山莨菪堿和哌唑嗪組成的新組方能夠有效對(duì)抗血栓形成，改善微循環(huán)，劑量分別為2.0、0.6mg/kg即配比關(guān)系10:3。 3.新組方的抗栓作用是通過(guò)改善凝血系統(tǒng)功能、抑制血小板活化、促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放抗栓活性物質(zhì)、提高纖溶系統(tǒng)活性等途徑實(shí)現(xiàn)的。 4.新組方能夠提高肢端皮膚溫度，延緩凍結(jié)發(fā)生。 5.新組方對(duì)大鼠血壓、心臟舒張、收縮功能均無(wú)影響；尤其與原45號(hào)方加快心率的不良影響相比，新組方具有不影響心率的優(yōu)勢(shì)。本課題首先完成了老復(fù)方的藥物替換，進(jìn)而從改善凝血功能障礙、提高肢端溫度等方面證實(shí)了防凍有效性，更排除了原組方加快心率的不良影響，實(shí)現(xiàn) 減毒‖這一組方目的，，為新型口服防凍藥物研制提供了必要的參考依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R965

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1658823