本文選題：4-乙氧基　切入點：抗血小板聚集　出處：《天津理工大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：本課題旨在對計算機輔助藥物設(shè)計模擬獲得的理論結(jié)果進行試驗驗證，以獲得新的抗血小板聚集系列創(chuàng)新藥物。在實驗室前期4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺系列化合物工作基礎(chǔ)上，通過計算機輔助藥物設(shè)計模擬獲得的理論結(jié)果表明，增大母體苯環(huán)4-位取代基的體積，即空阻增加，有利于目標(biāo)化合物體外抗血小板聚集活性的提高。本文采用4-乙氧基取代前期母體苯環(huán)4-甲氧基，研究該基團體積變化后對抗血小板聚集活性的影響。進行了4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺系列目標(biāo)化合物(PN450-PN464)的設(shè)計、合成及部分相關(guān)藥理試驗，所得化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)由MS、IR、1H-NMR光譜表征分析確認，并進行了熔點測定(溫度未經(jīng)校正)。 采用Bron比濁法進一步測定了15個目標(biāo)化合物體外抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集活性，結(jié)果顯示：其中三個化合物(PN450,PN452,PN454)具有較好的體外抗血小板聚集活性，抑制率高于陽性對照藥吡考他胺和阿司匹林；在所有化合物中PN450的IC50值最小，活性遠優(yōu)于兩個陽性對照藥，PN452的IC50值與對照藥相當(dāng)，兩個化合物均具有成為抗血小板聚集備選藥物的潛質(zhì)。 對于篩選出體外抗血小板聚集活性較好的化合物PN450,PN452和PN454，以吡考他胺和阿司匹林為對照藥，進行了小白鼠急性毒性試驗，結(jié)果顯示三種受試物整體毒性較低，遠遠低于阿司匹林，與對照藥吡考他胺相當(dāng)。此外，，為了初步了解化合物的細胞毒性，以吡考他胺為對照藥，挑選出藥理活性和急性毒性結(jié)果都比較理想的兩個化合物PN450和PN452與L929細胞進行相互作用試驗研究。結(jié)果顯示兩個化合物在較高和一般濃度時，對細胞的傷害都較小，與對照藥吡考他胺相當(dāng)。 最后，通過分析藥理活性數(shù)據(jù)和化合物結(jié)構(gòu)，對藥理活性與側(cè)鏈苯環(huán)取代的構(gòu)效關(guān)系(SAR)進行了推測，為實驗室今后的研究工作提供新的數(shù)據(jù)支持。
[Abstract]:The purpose of this paper is to test and verify the theoretical results of computer aided drug design simulation in order to obtain a series of novel anti-platelet aggregation drugs. The theoretical results obtained by computer aided drug design simulation show that the volume of the 4-position substituents of the benzene ring is increased, that is, the space resistance increases. In order to improve the antiplatelet aggregation activity of target compounds in vitro, 4-ethoxy was used to replace the prophase benzene-4-methoxy group. The effects of the change of the volume of the group on platelet aggregation activity were studied. The design, synthesis and some related pharmacological tests of a series of target compounds (PN450-PN464) were carried out. The structure of the obtained compounds was characterized and confirmed by MS IR 1H-NMR spectroscopy and the melting point was determined (temperature uncorrected). Bron turbidimetric assay was used to further determine the antiplatelet aggregation activity of 15 target compounds induced by ADP in vitro. The results showed that three of them, PN450, PN452PN454) had good antiplatelet aggregation activity in vitro. The inhibitory rate was higher than that of picotadine and aspirin, and the IC50 value of PN450 was the lowest, and the activity of PN452 was much better than that of PN452. Both compounds have the potential to be an alternative to antiplatelet aggregation. For the compounds PN450, PN452 and PN454, which had good antiplatelet aggregation activity in vitro, the acute toxicity tests of mice were carried out with picotadine and aspirin as control drugs. The results showed that the overall toxicity of the three tested compounds was low. Much lower than aspirin, comparable to the control drug picotadine. In addition, in order to understand the cytotoxicity of the compound, picotadine was used as a control drug. Two compounds, PN450 and PN452, which had ideal pharmacological activity and acute toxicity, were selected to study their interaction with L929 cells. The results showed that the two compounds were less harmful to L929 cells at higher and general concentrations. It is comparable to the control drug picotadine. Finally, based on the analysis of the pharmacological activity data and the structure of the compounds, the relationship between pharmacological activity and side chain benzene ring substitution (SAR) was speculated, which provided new data support for the future research work in the laboratory.
【學(xué)位授予單位】：天津理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R914.5

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