本文選題：α_1-腎上腺素能受體　切入點：小分子熒光探針　出處：《山東大學》2014年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：α1-腎上腺素能受體(α1-adrenergic receptors,α1-AR)是G蛋白偶聯(lián)受體家族的一種,廣泛的分布于人體的各種細胞、組織和器官中,是交感神經(jīng)系統(tǒng)的重要介質(zhì),可參與體內(nèi)很多重要的生理反應,并與多種疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系,例如高血壓和前列腺疾病等。因此,加強對α1-腎上腺素能受體的藥理學及病理學特征的研究對于多種疾病的發(fā)病機制研究、臨床診斷和治療具有重要的意義。 本論文是基于腎上腺素能α1受體的小分子熒光探針的合成及活性研究,主要包括五部分：一、前言；二、小分子熒光探針的設(shè)計；三、熒光探針的合成；四、熒光探針的活性研究；五、總結(jié)與展望。 論文的第一部分主要介紹α1-腎上腺素能受體概況及α1-腎上腺素能受體的研究概況,小分子熒光探針的設(shè)計原理、熒光強度的影響因素及應用前景。 論文的第二部分是設(shè)計基于α1-腎上腺素能受體的小分子熒光探針,在課題組前期工作的基礎(chǔ)上,在已有α1-腎上腺素能受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,選取苯基哌嗪和喹唑啉母核為藥效團,熒光素和萘二酰亞胺母核為熒光團,通過連接基團相連,設(shè)計α1-腎上腺素能受體的小分子熒光探針。 論文的第三部分通過有機化學方法,如Claisen重排、Mannich反應、Gabriel反應和親核加成與消除等反應合成a1-腎上腺素能受體的熒光探針。 論文的第四部分為活性研究,對合成的熒光探針分別進行了光學性質(zhì)研究、a1-腎上腺素能受體各亞型親和力測試、細胞熒光成像和細胞毒性的研究。結(jié)果顯示所合成的熒光探針有良好的光學性質(zhì)、高度的親和力、良好的細胞熒光成像潛力和較低的細胞毒性。 最后,基于本論文的研究,我們合成了能在細胞水平對a1-腎上腺素能受體進行熒光標記的小分子熒光探針,也為今后此類熒光探針的進一步結(jié)構(gòu)改造提供依據(jù),希望找到理想的基于α1-腎上腺素能受體的熒光探針。此外,鑒于合成的探針分子對α1-腎上腺素能受體各亞型的高度親和力,也可利用熒光學方法,將此類探針作為底物,建立αl-腎上腺素能受體拮抗劑的篩選方法,由于該方法簡單、方便,進而可以取代目前廣泛使用的放射性配基結(jié)合實驗法。
[Abstract]:偽 1-adrenergic receptors (偽 1-ARs) are a family of G protein-coupled receptors. They are widely distributed in various cells, tissues and organs of the human body. They are important mediators of the sympathetic nervous system and can participate in many important physiological responses in the body. It is closely related to the occurrence of many diseases, such as hypertension and prostatic diseases. Therefore, the study of pharmacological and pathological characteristics of 偽 1-adrenergic receptor has been strengthened to study the pathogenesis of many diseases. Clinical diagnosis and treatment are of great significance. This thesis is about the synthesis and activity study of small molecule fluorescence probe based on adrenergic 偽 1 receptor. It includes five parts: first, foreword; second, design of small molecule fluorescence probe; third, synthesis of fluorescent probe; fourth, Study on the activity of fluorescent probe. Fifth, summary and prospect. The first part of the thesis mainly introduces the general situation of 偽 1-adrenergic receptor and the research of 偽 1-adrenergic receptor, the design principle of small molecular fluorescence probe, the influencing factors of fluorescence intensity and the prospect of application. The second part of the thesis is to design a small molecular fluorescence probe based on 偽 1-adrenergic receptor. Based on the previous work of the research group, the structure of 偽 1-adrenergic receptor antagonist has been established. Phenylpiperazine and quinazoline mother nuclei were selected as pharmacophore, fluorescein and naphthalenediimide mother nuclei were selected as fluorescence groups, and small molecular fluorescence probes of 偽 1-adrenoceptor were designed by connecting groups. In the third part of the thesis, the fluorescence probe of a 1-adrenergic receptor was synthesized by organic chemistry, such as Claisen rearrangement Mannich reaction and nucleophilic addition and elimination. The 4th part of the thesis is the activity study. The optical properties of the synthesized fluorescent probe were studied and the affinity of each subtype of A1-adrenergic receptor was tested. The results show that the synthesized fluorescent probe has good optical properties, high affinity, good cell fluorescence imaging potential and low cytotoxicity. Finally, based on the research in this thesis, we synthesized small molecular fluorescent probes that can label a 1-adrenergic receptor at the cell level, and provided the basis for further structural modification of such fluorescent probes in the future. Desiring to find an ideal fluorescent probe based on 偽 _ 1-adrenergic receptors. In addition, in view of the high affinity of the synthesized probe molecules to various subtypes of 偽 _ 1-adrenergic receptors, such probes can also be used as substrates by fluorescence methods, A screening method for 偽 -adrenergic receptor antagonists was established. Because of its simplicity and convenience, it can replace the widely used method of radioligand binding experiment.
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R914

【共引文獻】

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本文編號：1627023