本文選題：雷美替胺　切入點：工藝研究　出處：《湖北中醫(yī)藥大學》2014年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：雷美替胺(Ramelteon)是一種強效、高度選擇性褪黑激素受體激動劑，它作用于視交叉上核（亦被稱為晝夜節(jié)律鐘）上的褪黑激MT1和MT2受體。本課題主要采用現(xiàn)代儀器分析方法，以雷美替胺制劑的原研藥為基礎，對其原料藥及制劑進行了系統(tǒng)的研究，制定出完善的原料藥及制劑質量標準草案，從而保證本品制劑的有效性、安全性及產品的均一性。 本文首先對雷美替胺原料藥及其片劑現(xiàn)有的研究進展，特別是對已公布的質量標準進行了對比總結，闡明其優(yōu)缺點，為新的研究探明方向。之后，對其片劑的制劑工藝進行簡單摸索，確定符合國家藥品標準的制劑處方，為后續(xù)質量標準的改進提供研究對象。同時，分析其原料藥及制劑中可能存在的幾種有關物質，分析其研究的必要性。然后，建立合理的分析方法。 原料藥有關物質檢查采用高效液相色譜系統(tǒng)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠填料（推薦色譜柱Kromasil C18，250mm*4.6mm，5μm）；甲酸銨緩沖鹽（pH值4.0）為流動相A，乙腈為流動相B，梯度洗脫；流速為1.0mL/min，柱溫為30℃，檢測波長為290nm。經方法學驗證，本品與有關物質中間體及降解雜質可很好地分離。測定結果表明，本方法專屬性良好；線性良好；有關物質進樣精密度RSD為1.74%，小于2%，精密度良好。取對照溶液20μL，注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%～20%。精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰（除溶劑峰外），單個雜質峰面積不得大于對照品溶液主峰面積的0.5倍（0.1%），各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2.5倍（0.5%）。供試品溶液色譜圖中任何小于對照溶液主峰面積0.1倍的峰可忽略不計。經影響因素試驗表明，本品原料藥的穩(wěn)定性較好，高溫、光照、氧化及高濕條件下及其穩(wěn)定，但以免影響制劑質量，原料藥和制劑應在室溫（15-30℃）條件下儲存。 原料藥含量測定采用高效液相色譜系統(tǒng)：色譜柱：Kromasil C18，（250mm×4.6mm，填料粒徑5μm）；檢測波長：290nm；柱溫：30℃；流動相：甲酸銨緩沖鹽-乙腈（50:50）；流速：1.0mL/min；進樣量：10μL。測定結果表明，本方法準確快速，線性良好，回歸方程為：y=6136489x+15485，R=0.9999；其溶液8小時內測定RSD為0.34%，小于2.0%，基本穩(wěn)定；進樣精密度測定RSD為0.38%，小于2.0%，方法精密度良好；平均回收率為99.54%，且九個樣品的RSD為0.36%，小于2.0%，回收率良好。 原料藥光學異構體測定采用高效液相色譜系統(tǒng)：色譜柱：CHIRALPAK-AD-H（250mm×4.6mm，5μm）；檢測波長：290nm；柱溫：30℃；流動相：正己烷-異丙醇（85:15）流速：0.6mL/min；進樣量：10μl；測定結果表明，本方法準確快速，線性良好，回歸方程為：Y=11410X-138.33，相關系數R=0.9999；其溶液8小時內測定RSD為0.84%，小于2%，基本穩(wěn)定；進樣精密度測定RSD為0.43%，小于2.0%，方法精密度良好；平均回收率為100.00%，且九個樣品的RSD為1.37%，小于2%，回收率良好。 經過上述一系列試驗驗證，提出了雷美替胺原料藥生產過程中的質量控制方案，同時參照相關技術要求，制訂并完善了雷美替胺原料藥的質量標準草案。 參照《化學藥物制劑研究的技術指導原則》，進行雷美替胺原料藥和輔料的相容性試驗。根據原研產品中所涉及到的輔料，我們初步選擇乳糖、淀粉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、共聚維酮、聚維酮K30、胃溶型薄膜包衣預混劑作為本制劑的輔料。并進一步通過主藥與輔料的相容性試驗，確定本品的輔料種類。原輔料相容性試驗結果表明：混合物性狀、有關物質均無明顯變化。表明主藥與各輔料的相容性較好，可以采用上述輔料進行處方篩選及工藝參數選擇試驗。 日本武田公司生產的雷美替胺片ROZEREM為薄膜包衣片，規(guī)格為：8mg，根據市售品說明書信息，其包含的非活性成分為：乳糖、玉米淀粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂。參考上述片芯處方，并結合國內輔料的實際情況，我們分別對雷美替胺片的輔料種類和用量進行了篩選，包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑，確定了各個組分的種類和用量。各種輔料均為符合藥用要求的常規(guī)口服固體制劑用輔料，其用量均在常規(guī)用量范圍內。 穩(wěn)定性試驗結果亦表明，所選用輔料可滿足制劑的穩(wěn)定性要求。輔料的粒徑會影響與原料藥混合的均勻性，因此，需要對輔料進行粉碎過篩，以保證原輔料混合均勻。 在原輔料的前期調研和實驗研究基礎上，通過三批小試放大和三批中試放大的制備，對樣品進行全面的質量研究，包括含量、溶出曲線、有關物質、穩(wěn)定性等，并與原研廠產品進行對比，將篩選得到的處方進一步確認和驗證，從而最終擬定本品的處方。 在處方開發(fā)過程中，小試和中試開發(fā)階段處方組成未發(fā)生變化，擬定的大生產階段的處方亦保持一致。質量檢查和溶出曲線的研究結果均表明，初步篩選得到的處方經過小試放大制備的樣品，各項指標的批間重現(xiàn)性良好，而且質量與原研廠產品相當，說明本處方合理，放大后具有良好的一致性。 然后，，參照原料藥中存在的雜質以及制劑工藝中可能帶來的雜質，我們在原料藥的分析方法的基礎上提出了雷美替胺片劑生產過程中的質量控制方案，參照相關技術要求，制訂了雷美替胺片劑質量標準草案。為本品的生產工藝、SOP規(guī)程的制定及產品的質量控制提供了可靠的科學依據。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：湖北中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R917

【參考文獻】

相關期刊論文 前10條

1 黃玉鳳;唐麗娜;;新型催眠藥瑞美替昂及其臨床研究[J];世界臨床藥物;2006年09期

2 李良;馮麗華;;褪黑激素及其類似物研究進展[J];江西化工;2008年04期

3 陳少雅,陳崇宏;褪黑激素抗腫瘤活性研究進展[J];四川生理科學雜志;2000年04期

4 汪曉飛,劉志民,彭樹勛;褪黑素:一個多功能的光周期信號[J];生理科學進展;1998年03期

5 周琴芹;鄒巧根;曲影;韋萍;歐陽平凱;;反相高效液相色譜法測定雷美替胺的含量及有關物質[J];沈陽藥科大學學報;2014年03期

6 姜雄平;魏立平;;一種新的溶出曲線比較方案[J];藥物分析雜志;2010年06期

7 謝沐風;;提高質量標準，促進品質提升，帶動行業(yè)發(fā)展——議如何促進國產藥品的質量[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2007年11期

8 蔣龍;夏正君;陳再新;姚成;;雷美替胺的合成[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2009年03期

9 張啟明;謝沐風;寧保明;庾莉菊;;采用多條溶出曲線評價口服固體制劑的內在質量[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2009年12期

10 葉敏;呂琳;徐嘯晨;;治療失眠癥新藥雷美替胺[J];中國新藥雜志;2006年15期

本文編號：1585146