本文選題：乏氧　切入點：喹喔啉　出處：《河北大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：腫瘤的乏氧環(huán)境為腫瘤的治療提供了靶點，，生物還原性藥物能選擇性地抑制乏氧腫瘤細胞生長，氮氧化物是其中具有代表性、有發(fā)展前景的一類化合物。喹喔啉類氮氧化物茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮屬于氮氧化物的一種，具有一定的乏氧選擇活性，但其溶解性較差導(dǎo)致擴散能力弱，限制了其應(yīng)用。 針對茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮脂溶性差的缺點，以鄰苯二胺、水合茚三酮為起始原料，經(jīng)縮合、肟化、醚化、氧化和胺化反應(yīng)得到不同側(cè)鏈長度及端位取代基的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚化合物。探討溶劑、試劑等反應(yīng)條件對收率的影響。采用IR、NMR、MS等手段對產(chǎn)物及中間體的結(jié)構(gòu)進行表征；采用MTT法分別在常氧和乏氧條件下測定了茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚對Hela、A549、MCF-7細胞系的體外細胞毒性，計算乏氧毒性比，探討側(cè)鏈長度及端位取代基的結(jié)構(gòu)對乏氧毒性比的影響；采用PI單染法檢測法及Annexin V/PI雙染法凋亡檢測II-a對Hela細胞周期的阻滯情況及凋亡作用；采用彗星實驗在常氧及乏氧條件下檢測IV-a對Hela細胞DNA的損傷情況，探究茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚產(chǎn)生乏氧選擇活性的機制。 結(jié)果表明：肟醚鏈及端位取代基的引入，分子的脂溶性增大了3倍，水溶性增強了2倍。MTT結(jié)果顯示茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚具有較高的細胞毒性及一定的乏氧選擇活性，化合物IV-a的乏氧條件下對于A549細胞IC50達到了2.34μmol/L，乏氧毒性比（HCR）為2.7。肟醚鏈及端位取代基引入后增大了化合物的細胞毒性與乏氧選擇活性。當(dāng)端位取代基相同時，側(cè)鏈的長度越短化合物乏氧選擇活性越強，當(dāng)側(cè)鏈長度相同時，端位取代基修飾的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚乏氧毒性比的順序為哌啶吡咯二丁胺嗎啉。細胞周期及細胞凋亡實驗結(jié)果表明化合物II-a能將Hela細胞的細胞周期阻滯在G0/G1期，引起細胞凋亡，且隨著化合物濃度的增大，細胞周期阻礙及細胞凋亡現(xiàn)象更加明顯；當(dāng)II-a濃度從5μmol/L升至10μmol/L后Hela細胞的G0/G1期比例從57.33%升至68.83%，早期凋亡比例從31.25%升至55.62%，晚期凋亡比例從0.13%升至2.20%。彗星實驗結(jié)果表明化合物IV-a在乏氧條件下對Hela細胞DNA的損傷程度比在常氧條件下更加明顯。在常氧條件下control組尾部DNA百分含量為0.01%，加藥組為3.63%，乏氧條件下control組尾部DNA百分含量為0.01%，加藥組為7.43%。茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚在乏氧環(huán)境下所釋放的羥基自由基是造成Hela細胞DNA損傷的可能原因，繼而引起Hela細胞的細胞周期阻滯及凋亡。
[Abstract]:The hypoxic environment of tumor provides a target for the treatment of tumor. Bioreductive drugs can selectively inhibit the growth of hypoxic tumor cells. Quinoxaline indene 1 (2-b) quinoxaline -5o (10) -dioxo-11-one is a kind of nitrogen oxide, which has a certain hypoxic selective activity, but its poor solubility leads to weak diffusion ability, which limits its application. In view of the disadvantage of poor liposolubility of ninhydrin 1 / 2-b) quinoxaline-5 / 10-dioxo-11-one, starting from o-phenylenediamine and indenhydrin, it was synthesized by condensation, oximation and etherification. Different side chain lengths and end substituents were obtained by oxidation and amination to obtain quinoxaline 1 / 2-b) quinoxaline 10-dioxy-11-ketone oxime ether compounds. The effect of reaction conditions such as reagents on the yield was studied. The structure of the products and intermediates were characterized by IR NMRMS. The cytotoxicity of indene 12-b) quinoxaline -510-dioxo-11-ketoxime ether to HelaA549 MCF7 cell line was determined by MTT method under normoxic and hypoxic conditions, respectively. The effects of the length of side chain and the structure of the end substituent on the anoxia toxicity ratio were investigated. Pi single staining method and Annexin V / Pi double staining method were used to detect the cell cycle arrest and apoptosis of Hela cells induced by II-a, and comet assay was used to detect the DNA damage of Hela cells induced by IV-a under normoxic and hypoxic conditions. To explore the mechanism of anoxic selective activity of indene 1 2-b) quinoxaline-5-10-dioxo-11-ketone oxime ether. The results showed that the liposolubility of the molecule increased by 3 times and the water solubility increased by 2 times with the introduction of oxime ether chain and terminal substituents. The results showed that the indene quinoxaline-5o-10-dioxo-11-ketone oxime ether had high cytotoxicity and certain hypoxia selective activity. The anoxic toxicity of compound IV-a to A549 cells was 2.34 渭 mol / L and 2.7 渭 mol / L, respectively. When the oxime ether chain and the end substituents were introduced, the cytotoxicity and anoxic selective activity of the compounds were increased, and when the end substituents were the same, the cytotoxicity of the compounds was increased when the end substituents were the same. The shorter the length of the side chain, the stronger the anoxic selectivity of the compound, when the length of the side chain is the same, The order of anoxic toxicity ratio of quinoxaline to 10-dioxo-11-ketoxime ether was piperidine pyrrolidine dibutylamine morpholine. The results of cell cycle and apoptosis experiments showed that compound II-a could block the cell cycle of Hela cells in G _ 0 / G _ 1 phase. Apoptosis was induced, and with the increase of the concentration of compounds, cell cycle obstruction and apoptosis became more obvious. When the concentration of II-a increased from 5 渭 mol/L to 10 渭 mol/L, the G _ 0 / G _ 1 phase of Hela cells increased from 57.33% to 68.83, the proportion of early apoptosis increased from 31.25% to 55.62 and the proportion of late apoptosis increased from 0.13% to 2.20.The results of comet assay showed that the DNA of Hela cells was damaged by compound IV-a under hypoxic conditions. The degree of injury was more obvious than that under normoxic condition. Under normoxic condition, the content of DNA in tail of control group was 0. 01, that of drug added group was 3. 63, that of control group was 0. 01% and that of control group was 7. 4343%. Indanine 1 + 2-b) quinoxaline-510-dioxy-11-one oxime ether was added. The hydroxyl radical released in hypoxic environment is the possible cause of DNA damage in Hela cells. In turn, the cell cycle arrest and apoptosis of Hela cells were induced.
【學(xué)位授予單位】：河北大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R914

【共引文獻】

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本文編號：1571110