本文選題：殼寡糖硬脂酸　切入點：膠束　出處：《浙江大學》2014年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：聚合物前藥是指藥物通過共價鍵嫁接至高分子聚合物上,得到的在體外無活性或活性較小,在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物。還原響應性聚合物前藥在傳遞過程中保持相對穩(wěn)定,而達到腫瘤細胞后快速釋放藥物,發(fā)揮藥效。 本課題通過酶解得到殼寡糖,并在其上嫁接硬脂酸,合成得到兩親性殼寡糖硬脂酸聚合物(CSO-SA)。CSO-SA能在水性介質(zhì)中自組裝形成膠束。以3,3-二硫代二丙酸二(N-琥珀酰亞胺)酯(DSP)為交聯(lián)劑,將抗腫瘤藥物阿霉素通過二硫鍵嫁接至CSO-SA膠束上,合成得到還原響應性阿霉素糖脂聚合物(DOX-SS-CSO-SA)。用紫外分光光度法測得該聚合物前藥的藥物含量為5.5%,核磁共振氫譜確認其化學結(jié)構(gòu)；芘熒光法測得臨界膠束濃度(CMC)為49.1μg/mL;微粒粒度分析儀測得膠束的粒徑為62.8nm,且分布均勻。熒光光譜變化和體外釋放研究表明DOX-SS-CSO-SA膠束在模擬細胞外環(huán)境的低還原性介質(zhì)中相對穩(wěn)定,而在模擬細胞內(nèi)環(huán)境的高還原性介質(zhì)中二硫鍵斷裂并快速釋放出藥物。體外細胞研究顯示,DOX-SS-CSO-SA膠束能迅速被腫瘤細胞攝取,在胞內(nèi)快速釋放藥物,且藥物聚集于細胞核,擁有優(yōu)于DOX的細胞藥效。DOX-SS-CSO-SA膠束可以有效克服MCF-7/Adr細胞的耐藥性,克服耐藥倍數(shù)高達34.8。荷瘤裸鼠體內(nèi)分布研究表明,DOX-SS-CSO-SA膠束在腫瘤組織大量聚集,且在心臟分布較少。動物藥效結(jié)果顯示,DOX-SS-CSO-SA膠束的抑瘤率為70.2%,同時降低藥物的毒性,對模型動物的體重影響較少。心肌組織切片顯示DOX-SS-CSO-SA膠束能顯著減少DOX引起的心臟損傷。
[Abstract]:A polymer prodrug is a drug grafted onto a polymer by covalent bonding, which is inactive or less active in vitro. A compound that releases active drugs through biotransformation in vivo. The reductive responsive polymer prodrugs remain relatively stable in the course of transmission, and release the drugs quickly after reaching tumor cells, giving full play to their effects. In this paper, chitosan oligosaccharides were prepared by enzymatic hydrolysis, on which stearic acid was grafted. Amphiphilic oligosaccharide stearic acid polymer, CSO-SAA, CSO-SA, was synthesized and self-assembled to form micelles in aqueous medium. The antitumor drug doxorubicin was grafted onto CSO-SA micelle by disulfide bond, using DSP3 dithiodipropionate (DSP) as crosslinker, the antitumor drug doxorubicin was grafted onto the CSO-SA micelle by disulfide bond, the antitumor drug doxorubicin was grafted onto the CSO-SA micelle. A reductive doxorubicin glycolipid polymer (DOX-SS-CSO-SA-SAG) was synthesized. The content of prodrug was 5.5 by UV spectrophotometry, and the chemical structure was confirmed by nuclear magnetic resonance (NMR). The critical micelle concentration measured by pyrene fluorescence method was 49.1 渭 g / mL, the particle size was 62.8 nm by particle size analyzer, and the fluorescence spectrum changes and in vitro release studies showed that DOX-SS-CSO-SA micelles were relatively stable in the low reductive medium simulating the extracellular environment. In vitro cell studies showed that DOX-SS-CSO-SA micelles could be rapidly ingested by tumor cells, rapidly released in cells and accumulated in the nucleus. DOX-SS-CSO-SA micelles, which have a better effect than DOX, can effectively overcome the drug resistance of MCF-7/Adr cells, and the drug resistance multiple is up to 34.8. The distribution of Dox-SS-CSO-SA micelles in nude mice bearing tumor showed that the micelles of DOX-SS-CSO-SA accumulated in tumor tissues. The inhibitory rate of DOX-SS-CSO-SA micelle was 70.2, and the toxicity of the drug was decreased, and the weight of model animal was less affected. Myocardial tissue section showed that DOX-SS-CSO-SA micelle could significantly reduce the cardiac injury induced by DOX.
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R965

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