本文選題：定量構(gòu)效關(guān)系　切入點(diǎn)：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)　出處：《重慶大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：定量構(gòu)效關(guān)系研究在藥物化學(xué)、藥物篩選、藥物活性預(yù)測(cè)和藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域具有重大意義，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道目前一般是基于線性關(guān)系方法建立定量構(gòu)效關(guān)系模型的。研究表明物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性之間往往存在非線性的關(guān)系，為更有效地描述結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系，提高預(yù)測(cè)藥理活性的能力，對(duì)生理活性物質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，避免盲目探索造成的浪費(fèi)以最少的成本直接獲得高性能的化學(xué)實(shí)體的目標(biāo)。本論文將非線性的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法引入到定量構(gòu)效關(guān)系模型中，達(dá)到良好的擬合精度和較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力，研究能真實(shí)、客觀地描述物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性之間關(guān)系，在新藥研究及開發(fā)等方面具有一定的意義。 黃酮類化合物具有抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗炎和抗病毒等多種藥理活性，可作金屬離子的良好的螯合配體，黃酮類化合物與金屬離子配位能大大提高原有的藥理活性，但由于黃酮類金屬配合物的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，不易獲得其電子結(jié)構(gòu)參數(shù)，黃酮類金屬配合物的結(jié)構(gòu)與活性之間存在非線性關(guān)系，若用對(duì)線性關(guān)系有效的方法建立的定量構(gòu)效關(guān)系模型無(wú)法描述結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系。因此本論文采用量子化學(xué)獲得黃酮類金屬配合物的特征電子結(jié)構(gòu)參數(shù)，基于非線性的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法建立定量構(gòu)效關(guān)系模型并完成初步驗(yàn)證，，同時(shí)利用建立的定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測(cè)了橙皮素金屬配合物的抗腫瘤與抗氧化活性，并依據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果設(shè)計(jì)了相關(guān)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果反過(guò)來(lái)又驗(yàn)證了模型有效性、科學(xué)性。 論文以黃酮及其衍生物金屬配合物為研究對(duì)象，通過(guò)文獻(xiàn)獲得了各種黃酮及其衍生物金屬配合物的結(jié)構(gòu)式和相應(yīng)的藥理活性；利用量子化學(xué)計(jì)算得到配合物的電子結(jié)構(gòu)參數(shù)；利用逐步回歸分析和主成份分析篩選出對(duì)藥理活性起重要作用的特征電子結(jié)構(gòu)參數(shù)；在此基礎(chǔ)上利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法建立了抗腫瘤（包括配合物與DNA的結(jié)合作用和配合物的抗HepG2作用）和抗氧化（包括清除羥基自由基和清除超氧陰離子自由基）定量構(gòu)效關(guān)系模型并對(duì)模型進(jìn)行了初步驗(yàn)證；利用建立的定量構(gòu)效關(guān)系模型對(duì)4種橙皮素金屬配合物的抗腫瘤和抗氧化活性進(jìn)行了預(yù)測(cè)；根據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)橙皮素-銅配合物的合成、表征、抗腫瘤及抗氧化實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了模型的準(zhǔn)確性，結(jié)果表明得到的定量構(gòu)效關(guān)系模型具有較好的預(yù)測(cè)能力。論文主要研究結(jié)果如下： ①定量構(gòu)效關(guān)系模型特征參數(shù)的獲取。 1)利用Gaussian03軟件對(duì)文獻(xiàn)中收集到的黃酮及其衍生物金屬配合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，計(jì)算電荷布居、前沿軌道、自然鍵軌道、能量等獲得相關(guān)電子結(jié)構(gòu)參數(shù)。結(jié)果表明偶極矩（Dp）、A環(huán)上的電荷（Qa）、B環(huán)上的電荷（Qb）、C環(huán)上的電荷（Qc）、金屬離子電荷(Qmetal)、1號(hào)氧原子所帶電荷（QO1）、2號(hào)碳原子所帶電荷（QC2）、4號(hào)碳原子所帶電荷（QC4）、5號(hào)碳原子所帶電荷(QC5)、6號(hào)碳原子所帶電荷（QC6）、7號(hào)碳原子所帶電荷(QC7)、8號(hào)碳原子所帶電荷（QC8）、11號(hào)原子所帶電荷（QO/N11）、4’號(hào)碳原子所帶電荷（QC4’）、6’號(hào)碳原子所帶電荷（QC6’）、1’號(hào)碳原子所帶電荷（QC1’）、12號(hào)氧原子所帶電荷（QO12）、3條最高占據(jù)軌道能量（EHOMO）、（EH-1）、（EH-2）、3條最低空軌道能量（ELUMO）、（EL-1）、（EL-2）、3個(gè)最高與最低軌道能量差（△EL-H2）、（△EL-H1）、（△EL-H）均能表征黃酮及其衍生物金屬配合物的結(jié)構(gòu)，是重要的電子結(jié)構(gòu)參數(shù)。 2)應(yīng)用逐步回歸法對(duì)黃酮及其衍生物金屬配合物的重要的電子結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)行分析，篩選出對(duì)藥理活性起重要作用的特征電子結(jié)構(gòu)參數(shù)，包括：C環(huán)電荷、C1’電荷；A環(huán)電荷、C4’電荷、B環(huán)電荷、△EL-H1；C8電荷、 EL-H1、C環(huán)電荷；C7電荷、偶極矩、O11電荷、L1能量、A環(huán)電荷。 3)應(yīng)用主成份分析法對(duì)黃酮及其衍生物金屬配合物的重要的電子結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)行分析，得到各重要電子結(jié)構(gòu)參數(shù)的線性組合特征參數(shù)F。 ②基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立定量構(gòu)效關(guān)系模型。 1)利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法以逐步回歸分析為基礎(chǔ)建立定量構(gòu)效關(guān)系模型4個(gè)；利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法以主成分分析為基礎(chǔ)建立定量構(gòu)效關(guān)系模型4個(gè)。建模過(guò)程中將收集到的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分為兩部分，一部分做訓(xùn)練組，一部分做驗(yàn)證組，分別以訓(xùn)練組中的特征電子結(jié)構(gòu)參數(shù)（逐步回歸法得到）和新的線性組合特征參數(shù)F（主成份分析得到）為自變量，以對(duì)應(yīng)的抗腫瘤和抗氧化活性為因變量利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立黃酮及其衍生物金屬配合物的定量構(gòu)效關(guān)系模型。結(jié)果得到了黃酮及其衍生物金屬配合物與小牛胸腺DNA結(jié)合作用定量構(gòu)效關(guān)系模型、黃酮及其衍生物金屬配合物抗HepG2作用定量構(gòu)效關(guān)系模型、黃酮及其衍生物金屬配合物清除羥基自由基抗氧化作用定量構(gòu)效關(guān)系模型、黃酮及其衍生物金屬配合物清除超氧陰離子自由基抗氧化作用定量構(gòu)效關(guān)系模型共計(jì)8個(gè)。 2)分別以驗(yàn)證組中的特征電子結(jié)構(gòu)參數(shù)和新的線性組合特征參數(shù)F做為輸入變量輸入到定量構(gòu)效關(guān)系模型中得到輸出變量即藥理活性，利用驗(yàn)證組中相應(yīng)的抗腫瘤和抗氧化活性實(shí)驗(yàn)值與模型預(yù)測(cè)值進(jìn)行對(duì)比從而完成模型的初步驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果表明以逐步回歸分析和主成份分析結(jié)果為基礎(chǔ)通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法建立的2個(gè)黃酮類金屬配合物與DNA結(jié)合的定量構(gòu)效關(guān)系模型的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為0.255和0.162，對(duì)應(yīng)的決定系數(shù)R2分別為0.837和0.854；2個(gè)黃酮類金屬配合物對(duì)HepG2作用的定量構(gòu)效關(guān)系模型的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為0.4799和0.4349；2個(gè)黃酮類金屬配合物清除羥基自由基作用的定量構(gòu)效關(guān)系模型的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為2.71和2.46，R2分別為0.89和0.90；2個(gè)黃酮類金屬配合物清除超氧陰離子自由基作用的定量構(gòu)效關(guān)系模型的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為2.262和1.554，R2分別為0.958和0.981。說(shuō)明建立的模型都是可靠的，具有有效的可預(yù)測(cè)性，其中以主成份分析數(shù)據(jù)為依據(jù)建立的定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測(cè)效果更好。 ③定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測(cè)活性 1）構(gòu)建橙皮素-銅、橙皮素-鋅、橙皮素-鈷和橙皮素-鎳的結(jié)構(gòu)式并計(jì)算電子結(jié)構(gòu)參數(shù)。 2）利用建立的定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測(cè)4種橙皮素金屬配合物與小牛胸腺DNA的結(jié)合作用，對(duì)肝癌細(xì)胞HePG2的作用，清除羥基自由基作用和清除超氧陰離子自由基作用。結(jié)果顯示：橙皮素-銅配合物與小牛胸腺DNA結(jié)合的常數(shù)取對(duì)數(shù)為6.24，對(duì)HepG2作用的IC50為19.95μM，清除羥基自由基作用的IC50為32.26μM，清除超氧陰離子自由基作用的IC50為9.97μM。橙皮素-鋅配合物與小牛胸腺DNA結(jié)合的常數(shù)取對(duì)數(shù)為5.65，對(duì)HepG2作用的IC50為31.92μM，清除羥基自由基作用的IC50為34.69μM，清除超氧陰離子自由基作用的IC50為7.29μM。橙皮素-鎳配合物與小牛胸腺DNA結(jié)合的常數(shù)取對(duì)數(shù)為4.52，對(duì)HepG2作用的IC50為54.58μM，清除羥基自由基作用的IC50為40.31μM，清除超氧陰離子自由基作用的IC50為30.64μM。橙皮素-鈷配合物與小牛胸腺DNA結(jié)合的常數(shù)取對(duì)數(shù)為4.53，對(duì)HepG2作用的IC50為74.70μM，清除羥基自由基作用的IC50為47.62μM，清除超氧陰離子自由基作用的IC50為17.63μM。整體來(lái)看橙皮素-銅配合物的活性比較好。 ④根據(jù)定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行橙皮素金屬配合物的合成、表征、抗腫瘤與抗氧化實(shí)驗(yàn)。 1)合成橙皮素-銅配合物，利用紅外光譜、原子吸收光譜、元素分析儀、核磁共振等手段對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。 2)用MTT法研究不同濃度橙皮素-銅金屬配合物對(duì)HepG2肝癌細(xì)胞的抑制作用，IC50為22.03μM；用紫外光譜法研究橙皮素-銅金屬配合物與小牛胸腺DNA結(jié)合的作用，結(jié)合常數(shù)取對(duì)數(shù)為6.80；清除羥基自由基作用的IC50為37.2μM；清除超氧陰離子自由基作用的IC50為13.16μM。 3)對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果與模型預(yù)測(cè)結(jié)果，橙皮素-銅配合物與小牛胸腺DNA結(jié)合作用誤差為0.56，標(biāo)準(zhǔn)偏差是0.194， R2是0.839；對(duì)HepG2作用誤差為2.08μM，標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.722；清除羥基自由基作用誤差為4.94μM，標(biāo)準(zhǔn)偏差是2.57，R2是0.93；清除超氧陰離子自由基作用誤差為3.19μM，標(biāo)準(zhǔn)偏差是1.66， R2是0.983。結(jié)果表明建立的定量構(gòu)效關(guān)系模型能對(duì)我們的實(shí)驗(yàn)起指導(dǎo)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：TP183;R914

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