本文關(guān)鍵詞： DNA納米材料 DNA納米載藥系統(tǒng) 多藥耐藥 適體　出處：《山東大學》2014年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：多藥耐藥(Multidrug resistance, MDR)是指腫瘤細胞對一種抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性的同時,對化學結(jié)構(gòu)和功能不相關(guān)的藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性的現(xiàn)象。MDR最常見機制是細胞膜表面藥物轉(zhuǎn)運體的過表達,通過外排作用使細胞內(nèi)藥物濃度低于其有效作用濃度,從而不能發(fā)揮殺傷作用,這是導致化療失敗的主要原因。目前,多種藥物轉(zhuǎn)運體抑制劑已被研究出來。盡管它們在一定程度上逆轉(zhuǎn)了MDR,但是由于其選擇性低、固有的毒性和藥代動力學性質(zhì),限制了它的廣泛應(yīng)用。因此,需要設(shè)計可以高特異性、低毒性、高效的新策略以逆轉(zhuǎn)MDR。 納米技術(shù)是一個迅速發(fā)展的領(lǐng)域,利用納米材料構(gòu)建藥物運輸載體是納米技術(shù)研究的一個熱點。納米載體可以設(shè)計組裝不同的納米結(jié)構(gòu),載入一種或多種貨物例如靶向基團、成像基團、診斷和治療物質(zhì)。目前已有多種納米載藥系統(tǒng)被研究出來用于逆轉(zhuǎn)MDR,主要分為有機納米載體和無機納米載體。其中,有機納米載體主要包括脂質(zhì)體、多聚物、膠束和樹枝狀大分子等,無機納米載體主要包括碳和金屬納米顆粒等。它們在一定程度上逆轉(zhuǎn)了MDR,但仍有各自的限制。有機納米載體結(jié)構(gòu)上通常是不均一的,因此它們很難組裝成更高一級別的結(jié)構(gòu)。而且貨物分子通常是非特異性地連接在納米載體上,這使得納米藥物的作用在生理條件下減弱。而無機納米材料常含有毒性元素或殘基,降解能力差,從而產(chǎn)生較高的安全威脅。因此,構(gòu)建安全、高效、特異的新型納米載藥系統(tǒng)具有重要的意義。 結(jié)構(gòu)DNA納米技術(shù)是利用DNA作為材料構(gòu)建納米結(jié)構(gòu)的一門技術(shù)。DNA納米材料具有高度的結(jié)構(gòu)可編程性、生物穩(wěn)定性和良好的生物相容性,已經(jīng)成為最有前景的載藥材料之一。DNA納米籠結(jié)構(gòu)被證實可以進入哺乳細胞,這為DNA構(gòu)建載藥系統(tǒng)提供了靈感。Chang課題組構(gòu)建了能夠高選擇性地殺死癌細胞的DNA正二十面體載藥系統(tǒng),這是最早的DNA納米載體之一。隨后,幾個納米載藥系統(tǒng)接連被構(gòu)建出來。一個典型的例子是Ding課題組構(gòu)建的載阿霉素DNAOrigami納米載藥系統(tǒng)。它通過內(nèi)吞作用進入細胞,從而避免了耐藥細胞膜上外排蛋白對阿霉素的外排作用。它能夠運載阿霉素進入耐藥細胞,有效逆轉(zhuǎn)MDR。但是該載藥系統(tǒng)需要幾百條鏈構(gòu)成,構(gòu)建較為復雜。為解決這一問題,Ahn課題組構(gòu)建了DNA正四面體載藥系統(tǒng)用以克服MDR。DNA正四面體結(jié)構(gòu)較為簡單且能夠達到相同的逆轉(zhuǎn)耐藥的效果。但該DNA正四面體載藥系統(tǒng)是一個被動靶向的載藥系統(tǒng),它無選擇性地進入正常細胞和癌細胞,從而產(chǎn)生副作用。因此,構(gòu)建簡單且能夠主動靶向逆轉(zhuǎn)MDR的DNA納米載藥系統(tǒng)具有重要意義。 本文中,我們構(gòu)建了適體連接的DNA正四面體載藥系統(tǒng)用于逆轉(zhuǎn)MDR,我們將DNA四面體的鏈延伸出一段MUC1適體鏈,該適體能夠識別癌細胞表面過表達的MUC1蛋白,從而靶向癌細胞。阿霉素通過插入DNA四面體的堿基對中而載入納米載體中。適體連接的DNA納米載藥系統(tǒng)能夠有效逆轉(zhuǎn)MDR。在這里,我們首次構(gòu)建了靶向性逆轉(zhuǎn)MDR的DNA納米載藥系統(tǒng),這為新型藥物載體的研究和癌癥的治療提示了新的思路。 本論文包括三章內(nèi)容,分別對選題背景和意義,研究方法,研究取得的主要成果和結(jié)論進行了闡述,并對研究的應(yīng)用和潛力做出了討論。 本文第一章首先闡述了腫瘤細胞多耐耐藥的定義,多藥耐藥的產(chǎn)生機制及現(xiàn)有逆轉(zhuǎn)耐藥的多種策略和方法。在逆轉(zhuǎn)方法中,重點闡述納米技術(shù)在逆轉(zhuǎn)多藥耐藥方面的應(yīng)用和潛力。對近年來頗受關(guān)注的DNA納米技術(shù)的誕生和發(fā)展做了概述,對基于DNA納米結(jié)構(gòu)的載藥系統(tǒng)進行了介紹并對其優(yōu)點和潛力做出說明。 本文第二章中將阿霉素載入DNA納米結(jié)構(gòu)中,構(gòu)建了DNA四面體載藥系統(tǒng)。該納米載藥系統(tǒng)可以有效運輸阿霉素進入耐藥細胞中,使得阿霉素在耐藥細胞中的累積量增加,從而有效殺死耐藥細胞,逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。具體步驟是首先利用設(shè)計好的四條DNA鏈合成DNA四面體,后將阿霉素和DNA四面體共同孵育,阿霉素通過插入DNA堿基對而載入DNA四面體中。通過該載藥系統(tǒng)的構(gòu)建,阿霉素能在細胞內(nèi)不斷積累,達到有效濃度,從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥性。 第三章中構(gòu)建了適體連接DNA正四面體的載藥系統(tǒng)。我們將適體連接到DNA正四面體鏈上,構(gòu)建適體共軛的DNA正四面體納米結(jié)構(gòu)。適體是具有特異性識別功能的單鏈寡核苷酸。在MUC1適體的靶向作用下,適體連接DNA正四面體載藥系統(tǒng)中可以有效地靶向特異性表達MUC1蛋白的癌細胞,從而提高藥物的選擇性,降低副作用。就我們所知,這是第一個主動靶向用于逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥的DNA納米載藥系統(tǒng)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R943;R96

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