本文關(guān)鍵詞： 2-甲氧基雌二醇 混懸劑 藥代動力學(xué) 藥效學(xué) 體內(nèi)外相關(guān)性　出處：《鄭州大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：2-甲氧基雌二醇（2-Methoxyestradiol，簡稱2-ME）是一種雌激素的天然代謝物，人體內(nèi)非常少。近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，該化合物對多種腫瘤細(xì)胞都有較好的抑制作用，且具有對正常細(xì)胞毒性低、機(jī)體耐受性良好的特點(diǎn)。目前國外將2-ME作為一種比較新型的抗腫瘤藥物進(jìn)行研究，現(xiàn)在處于Ⅱ期臨床研究階段。然而，2-ME是一種難溶于水的藥物，在水中的溶解度非常低，口服存在肝首過效應(yīng)，生物利用度低等問題；其注射劑體內(nèi)代謝非�？�，半衰期短，在體內(nèi)滯留時(shí)間短，要長期維持有效的血藥濃度變得很難。因此，如何提高并維持2-ME在體內(nèi)的有效血藥濃度是其制劑學(xué)研究的主要問題。本文以2-ME為主藥，添加不同的輔料制備2-ME注射混懸劑，通過肌肉注射延長釋放時(shí)間，達(dá)到緩釋作用，減少給藥次數(shù)，，提高病人的依從性。 本文首先建立了高效液相色譜法用于測定2-ME的含量和體外釋放的研究，流動相為甲醇:水(70:30)，流速為1.0mL·min-1，柱溫30℃，紫外檢測器（288nm）。以藥物濃度和峰面積進(jìn)行線性回歸得到2-ME的回歸方程：2-ME的定量方程為y=0.2949x+0.0752(R2=0.9999)，日內(nèi)、日間精密度分別為1.33%、3.45%，平均回收率為99.97%（RSD=1.32%）。該方法符合樣品分析的要求。并用高效液相色譜法測得2-ME原料藥在37℃水中的溶解度為（1.579±1.131）μg·mL-1，2-ME的3襊脂水分配系數(shù)為（2.79±1.43）。 本文通過單因素試驗(yàn)分別考察了潤濕劑、助懸劑、表面活性劑對混懸劑的重新分散性，穩(wěn)定性和沉降體積比的影響，并通過正交試驗(yàn)確定了藥物和各種輔料的用量，最終選用2-ME，CMC-Na及泊洛沙姆188的含量分別為70，8，6mg·mL-1。并采用分散法制備2-ME注射混懸劑。 然后對2-ME注射混懸劑進(jìn)行了評價(jià)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：2-ME注射混懸劑為乳白色的溶液，沉降體積比為98%、重新分散性、通針性良好、平均粒徑8.31微米，在溫度、濕度、光照等條件下也很穩(wěn)定，各種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均符合藥典對于混懸劑的規(guī)定。同時(shí)本論文考察了2-ME注射混懸劑的體外釋放，釋放介質(zhì)為0.3%SDS溶液，釋放溫度為37℃，選擇流通池滴流法考察制劑的體外釋放。通過對2-ME混懸劑中藥物的體外釋放模型進(jìn)行擬合，結(jié)果表明該制劑符合一級級釋放模型，36h2-ME釋放了92.69%基本釋放完全。 本文通過小鼠肌肉注射給藥后，取血漿后經(jīng)處理考察2-ME混懸劑的藥動學(xué)特點(diǎn)，結(jié)果混懸劑在小鼠體內(nèi)成單室模型，半衰期（t1/2Ke）為（7.52±0.26）h，平均體內(nèi)滯留時(shí)間（MRT）為（16.18±1.25）h，AUC0→48h為（27.81±2.09）μg·mL-1·h。同時(shí)通過測量肌肉中剩余藥量考察制劑的體內(nèi)釋放，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，2-ME在48h釋放了82.82%基本完全釋放。體內(nèi)釋放的釋放特性用Ritger-Peppas指數(shù)模型擬合，藥物以擴(kuò)散機(jī)理釋放，且藥物釋放方式為Fick擴(kuò)散。并通過點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān)對2-ME混懸劑的體內(nèi)外釋放進(jìn)行了相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)r=0.9909，說明體內(nèi)外釋放數(shù)據(jù)具有一定的相關(guān)性。 本研究采用皮下接種腫瘤細(xì)胞懸液的方法建立S180腹水瘤模型，以小鼠體重、腫瘤體積變化、相對腫瘤增殖率、抑瘤率為考察指標(biāo)，初步研究了2-ME注射混懸劑的體內(nèi)抗腫瘤效果。結(jié)果顯示2-ME注射混懸劑相對腫瘤增殖率為31.51%~63.84%，抑瘤率大于60%，對小鼠腹水瘤有抑制作用，但未達(dá)到預(yù)期效果，需要進(jìn)一步的研究。
[Abstract]:2- methoxyestradiol (2-Methoxyestradiol, referred to as 2-ME) is a natural metabolite of estrogen, the body is very small. Recent studies have shown that this compound has good inhibitory effect on tumor cells, and has low toxicity to normal cells, the characteristics of the body well tolerated. At present the foreign 2-ME as a new anticancer drug research, now in phase II clinical trials. However, 2-ME is a drug which is difficult to dissolve in water, very low solubility in water, oral hepatic first pass effect, low degree of biological utilization; the injection in vivo metabolism is very fast, short half-life, in in short retention time, to maintain effective blood concentration becomes very difficult. Therefore, how to improve and maintain 2-ME is the main problem in the research and preparation of effective blood concentration in vivo. The 2-ME based medicine, 2-ME injecting suspensions were prepared by adding different excipients, and the release time was prolonged by intramuscular injection to achieve sustained release, reducing the number of drug delivery and improving the compliance of the patients.
This paper established a HPLC method for determination of content and in vitro release of 2-ME, the mobile phase of methanol water (70:30), the flow rate was 1.0mL - min-1, the column temperature of 30 DEG C, UV detector (288nm). The drug concentration and peak area of linear regression, 2-ME regression equation: quantitative the 2-ME equation is y=0.2949x+0.0752 (R2=0.9999), within day precision were 1.33%, 3.45%, the average recovery rate was 99.97% (RSD=1.32%). This method meets the requirements of sample analysis. The solubility and high performance liquid chromatographic method for measuring the 2-ME API in the water of 37 DEG C (1.579 + 1.131). G mL-1,2-ME 3 Cuo lipid water partition coefficient was (2.79 + 1.43).
In this paper, through the single factor experiment investigated the wetting agent, suspending agent, surface active agent on suspension re dispersion, stability and effect of sedimentation volume ratio, and determine the amount of drug and excipients by orthogonal test, the final selection of 2-ME, CMC-Na and poloxamer 188 Tim content were 70,8,6mg. ML-1. and 2-ME were prepared by dispersion injection suspension.
Then the injection of 2-ME suspension was evaluated. The experimental results showed that injection of 2-ME suspension was milky white, sedimentation volume ratio is 98%, re dispersibility, good syringeability, the average particle size of 8.31 microns, the temperature, humidity, light and other conditions are very stable, quality standards the results met the Pharmacopoeia provisions for suspension of release. At the same time this paper examines the injection of 2-ME suspension in vitro release medium for 0.3%SDS solution, the release temperature is 37 DEG C, select the flow cell drip method was used to study the release of 2-ME. By fitting the suspension in the in vitro drug release model results. The results indicate that the agent meets the first grade level release model, 36h2-ME released 92.69% totally released.
The mice were injected after the pharmacokinetic characteristics of plasma obtained after treatment of 2-ME suspension drug, results suspension into a single compartment model in vivo half-life (t1/2Ke) for (7.52 + 0.26) h, the average body retention time (MRT) for (16.18 + 1.25) H. AUC0, 48h (27.81 + 2.09) g - mL-1 - H. at the same time by measuring the residual amounts of muscle preparation was investigated in vivo release, the experimental results show that 2-ME in 48h has released 82.82% basic complete release. In vivo release release characteristics using Ritger-Peppas index model, the diffusion mechanism of drug release, and drug release for the Fick diffusion. And through the point of 2-ME suspension in vitro and in vivo release for the correlation analysis, the correlation coefficient r=0.9909, illustrate the in vivo release data have a certain correlation.
Based on the method of subcutaneous tumor cell suspension of S180 ascites tumor model, the mice weight, tumor volume changes, the relative tumor proliferation rate, tumor inhibition rate as the study index, preliminary study on antitumor effect of 2-ME suspension for injection in vivo. The results showed that 2-ME injection suspension for 31.51%~63.84% relative tumor growth rate and the inhibition rate more than 60%, has inhibitory effect on mouse ascitic tumor, but did not reach the expected effect, the need for further research.

【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R944

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本文編號：1548927