本文關(guān)鍵詞： 葉酸拮抗劑 葉酸二乙酯類似物 水解反應(yīng)　出處：《北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)》2017年04期 　論文類型：期刊論文

【摘要】：目的:改進(jìn)經(jīng)典抗葉酸類藥物關(guān)鍵中間體4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮雜四氫葉酸二乙酯側(cè)鏈的水解條件。方法:以經(jīng)典葉酸拮抗劑側(cè)鏈N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯(1)為反應(yīng)原料,嘗試了氫氧化鈉(Na OH)和氫氧化鉀(KOH)2種堿催化、20~180 min 5種反應(yīng)時(shí)間和0.175~1 mol/L 3種堿濃度的反應(yīng)條件,用高效液相色譜法檢測目標(biāo)產(chǎn)物和副產(chǎn)物,最終確定副產(chǎn)物為單酯水解產(chǎn)物以及酰胺鍵水解產(chǎn)物,并以此為依據(jù)完成了4-氨基-5-甲�；�-8,10-二去氮雜四氫葉酸二乙酯(5)水解條件的優(yōu)化。結(jié)果:改進(jìn)后的4-氨基-5-甲�；�-8,10-二去氮雜四氫葉酸二乙酯側(cè)鏈的水解條件為0.3 mol/L KOH溶液中室溫條件反應(yīng)60 min,在該反應(yīng)條件下,水解反應(yīng)收率為95.6%。反應(yīng)產(chǎn)物通過磁共振氫譜(1H nuclear magnetic resonance,1H NMR)、磁共振碳譜(13C nuclear magnetic resonance,13C NMR)和電噴霧飛行時(shí)間質(zhì)譜(electrospray ionization time of flight mass spectrometry,ESI-MS)分析鑒定后結(jié)構(gòu)正確,并通過高效液相色譜法確定其純度為96%。新的水解反應(yīng)條件避免了副產(chǎn)物的生成,提高了反應(yīng)收率。結(jié)論:利用新的水解條件可以簡便、高效地完成4-氨基-5-甲�；�-8,10-二去氮雜四氫葉酸二乙酯的水解反應(yīng),該條件對(duì)經(jīng)典葉酸拮抗劑的合成和生產(chǎn)工藝的改進(jìn)也有重要的意義。
[Abstract]:Objective: to improve the hydrolysis conditions of the side chain of 4-amino-5-formyl-8-diaza-tetrahydrofolate, the key intermediate of classical folic acid drugs. Ester 1) is used as raw material for the reaction. The reaction conditions of sodium hydroxide sodium hydroxide (NaOH) and potassium hydroxide (Koh) and potassium hydroxide (Koh) were studied. The reaction conditions of 5 kinds of reaction time and 0.175 mol/L were used to determine the target product and by-product by high performance liquid chromatography. The by-products were determined to be monoester hydrolysates and amide-bond hydrolysates. Based on this, the hydrolysis conditions of 4-amino-5-formyl-810-diaza-tetrahydrofolate diethyl folate were optimized. Results: the improved hydrolysis conditions of 4-amino-5-formyl-8-diaza-tetrahydrofolate diethyl ester were improved. In the solution of 0.3 mol/L KOH at room temperature for 60 minutes. The yield of hydrolysis reaction was 95.6.The product was characterized by 1H nuclear magnetic resonance, 13C nuclear magnetic resonance 13C NMRs and electrospray ionization time of flight mass spectroscopy ESI-MS. The purity of the product was determined to be 96 by HPLC. The new hydrolysis conditions avoided the by-product formation and increased the yield of the reaction. Conclusion: the new hydrolysis condition is simple and convenient. The hydrolysis of diethyl 4-amino-5-formyl-8-diaza-tetrahydrofolate is highly effective. This condition is also of great significance for the synthesis of classical folic acid antagonist and the improvement of production process.
【作者單位】： 北京大學(xué)藥學(xué)院化學(xué)生物學(xué)系;北京大學(xué)天然藥物與仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;
【基金】：國家自然科學(xué)基金(21172014)資助~~
【分類號(hào)】：R914.5

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本文編號(hào)：1544855