本文關(guān)鍵詞： 半乳糖配體脂質(zhì)體 藥動學 組織分布 多烯紫杉醇 肝靶向性　出處：《廣州中醫(yī)藥大學》2015年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目的：半乳糖化膽固醇配體(5-cholesten-3β-y) [(4-O-β-D-galactopyranosyl) D-glucitol-6] decanedioic acid (CHS-DD-LA)是本實驗室采用新型非水相脂肪酶催化手段合成的一種半乳糖配體。該配體能被存在于肝實質(zhì)細胞上的去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-r)特異性識別,可作為肝靶向給藥系統(tǒng)的靶頭用于肝靶向給藥系統(tǒng)如脂質(zhì)體,聚合物膠束等微粒給藥系統(tǒng)的制備。本實驗室已成功制備了多烯紫杉醇脂質(zhì)體,在此工藝基礎(chǔ)上加入該半乳糖化膽固醇配體,進一步制備得到具有肝靶向的多烯紫杉醇配體脂質(zhì)體。經(jīng)質(zhì)量標準考察,該配體介導(dǎo)的脂質(zhì)體各項指標都在藥典規(guī)定的范圍內(nèi)。本論文旨在對該配體脂質(zhì)體的大鼠體內(nèi)藥動學特征進行了考察并通過組織分布研究考察了其在小鼠體內(nèi)的肝靶向性效果,通過LC-MS/MS建立了血漿及組織樣品中多烯紫杉醇含量的測定方法。為新藥報批及進一步非臨床研究提供一定的實驗基礎(chǔ)。方法：1、以紫杉醇為內(nèi)標,采用LC-MS/MS法,建立血漿及組織等生物樣品中多烯紫杉醇含量測定的方法。2、選用SD大鼠為動物模型,分別進行多烯紫杉醇配體脂質(zhì)體不同劑量的藥動學研究,選取的劑量分別是：2.5mg·kg-1、5mg·kg-1、7.5mg·kg-1.考察時間為：0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h。得到多烯紫杉醇肝靶向配體脂質(zhì)體低、中、高三個不同劑量的藥動參數(shù)。根據(jù)不同劑量的藥動學參數(shù),選取出最適劑量,設(shè)置多烯紫杉醇配體脂質(zhì)體,多烯紫杉醇普通脂質(zhì)體,多烯紫杉醇注射液三個不同制劑組,比較三種不同制劑的藥動學特征。用DAS2.0軟件繪制藥動學曲線。3、選用KM小鼠為動物模型,考察多烯紫杉醇配體脂質(zhì)體在小鼠體內(nèi)的的組織分布特征。設(shè)置多烯紫杉醇配體脂質(zhì)體,多烯紫杉醇普通脂質(zhì)體,多烯紫杉醇注射液三個不同制劑組進行比較�？疾鞎r間為：5min、10min、20min、30min、60min、120min、 240min。引入4種肝靶向參數(shù)：相對攝取率(Relative intake efficiency Re),靶向效率(Targeting efficiency Te),相對靶向效率(Relative targeting efficiency RTe),峰濃度比(Peak concentraton efficiency Ce)用以衡量該制劑的靶向性。結(jié)果：1、本論文成功建立了以LC-MS/MS為方法的血漿樣品、組織樣品中多烯紫杉醇含量的檢測。以紫杉醇為內(nèi)標,其專屬性、標準曲線、準確度、精密度、重復(fù)率、基質(zhì)效率等方面的考察數(shù)據(jù)表明該檢測方法具有穩(wěn)定性好,精密度高,準確性好、效率高等優(yōu)點。通過提取回收率的考察篩選出了血漿及組織樣品處理的最佳方案。2、大鼠單次尾靜脈注射多烯紫杉醇配體脂質(zhì)體2.5 mg·kg-1、5mg·kg-1、7.5 mg·kg-1三種不同劑量后,藥動學參數(shù)Cmax、AUC呈明顯的劑量正相關(guān)性,而t1/2、CL等與劑量的相關(guān)性不顯著。根據(jù)實驗需要及合理性選擇低劑量2.5mg·kg-1進行多烯紫杉醇配體脂質(zhì)體、多烯紫杉醇普通脂質(zhì)體、多烯紫杉醇注射液三種不同制劑的藥動學結(jié)果比較。三種不同制劑按2.5mg·kg-1劑量給藥后分布半衰期t1/2α(h)分別為0.13±0.027,0.06±0.012,0.02±0.007；CL分別為1.71±0.164,2.31±0.118,4.08±0.803；平均滯留時間MRT分別為2.46±0.089,2.10±0.121,1.67±0.212。3、小鼠單次尾靜脈注射三種不同制劑后,多烯紫杉醇配體脂質(zhì)體、多烯紫杉醇普通脂質(zhì)體的靶向參數(shù)Re分別為5.478±0.621,1.642±0.124；R,e為4.823±0.291,1.843±0.086；Ce為3.888±0.140,1.792±0.097。多烯紫杉醇配體脂質(zhì)體、多烯紫杉醇普通脂質(zhì)體、多烯紫杉醇注射液的Te(%)分別為59.560±3.011 22.754±0.804,12.349±0.338。結(jié)論：1、本論文采用LC-MS/MS測定血漿及組織樣本中多烯紫杉醇的含量,該方法操作簡單方便,靈敏度高,專屬性強,重現(xiàn)性好,效率高,節(jié)約環(huán)保,為該課題的進一步研究提供了有效地檢測方法。2、大鼠不同劑量的藥動學參數(shù)表明多烯紫杉醇配體脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)藥動學過程基本符合二室模型,高劑量時其參數(shù)AUC與Cmax呈明顯劑量相關(guān)性,而t1/2、CL等與劑量的相關(guān)性不顯著,表明配體脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)未出現(xiàn)非線性藥動學特征。與多烯紫杉醇注射液及多西紫杉醇普通脂質(zhì)體相比其t1/2α、MRT、V1均降低,CL升高,表明經(jīng)半乳糖配體修飾后,脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)分布速率加快,滯留時間變短,分布范圍變窄,在血液中的清除速度加快,推測可能與肝對其的高攝取率有關(guān)。3、小鼠給藥多烯紫杉醇配體脂質(zhì)體后,以單位組織中多烯紫杉醇含量計算,藥物在小鼠組織中的分布順序分別為：肝肺脾腎心。與多烯紫杉醇普通脂質(zhì)體相比,多烯紫杉醇肝靶向配體脂質(zhì)體在肝臟的靶向參數(shù)顯著性提高,在心腎組織的蓄積顯著降低,表明經(jīng)半乳糖配體修飾后,多烯紫杉醇脂質(zhì)體具有良好的肝靶向性,同時可以降低對心腎等重要器官的毒性
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【學位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R965

【參考文獻】

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本文編號：1540832