本文關(guān)鍵詞： (m)VD-Hpα NPFF NPVF WIN55 212-2 鎮(zhèn)痛 耐受 中樞副作用　出處：《蘭州大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：疼痛是人類所經(jīng)受的最常見的癥狀之一,傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物由于存在不同程度的不良反應(yīng),導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用中具有很大的局限性。近年來,大量的研究表明大麻類藥物在高效、低副作用的新型鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)方面具有廣泛的應(yīng)用前景。但是,大麻作為鎮(zhèn)痛藥物使用時仍需克服一些中樞副作用,如抑制運動、便秘、降低體溫、藥物耐受及成癮等。本論文中主要探討了兩種降低大麻類鎮(zhèn)痛藥物副作用的新途徑:1)系統(tǒng)地評價了新型大麻肽類激動劑的鎮(zhèn)痛活性及其中樞副作用,以期為新型肽類大麻鎮(zhèn)痛藥物的研究提供全新的化學(xué)模板分子;2)基于大麻和神經(jīng)肽FF (NPFF)系統(tǒng)相互作用的研究,探討了大麻與NPFF系統(tǒng)的配體聯(lián)用介導(dǎo)低副作用的鎮(zhèn)痛活性的新策略。近年來,研究人員利用分子的不同特性構(gòu)建的新型大麻配體分子,有效地降低或減少了大麻類藥物的一些副作用。最近,在機體內(nèi)又發(fā)現(xiàn)了一類內(nèi)源性大麻肽類配體,其分子理化性質(zhì)和藥代動力學(xué)特性不同于傳統(tǒng)的大麻類配體,在體外實驗中表現(xiàn)為大麻樣激動活性,系統(tǒng)地鑒定該類激動劑的鎮(zhèn)痛作用及中樞活性,有望為低副作用的大麻類鎮(zhèn)痛藥物的設(shè)計和發(fā)現(xiàn)提供全新的化學(xué)模板分子。因此,本文系統(tǒng)地評價了源于小鼠血紅蛋白α鏈的CB1受體新型肽類激動劑(m)VD-Hpα的在體活性。在小鼠光熱甩尾實驗中,脊髓以上及脊髓水平注射的(m)VD-Hpα均表現(xiàn)出較強的鎮(zhèn)痛活性,其鎮(zhèn)痛EC50值分別為6.69和2.88 nmol。受體拮抗實驗結(jié)果表明,(m)VD-Hpα在中樞引起的鎮(zhèn)痛作用是CB1受體介導(dǎo)的。此外,側(cè)腦室注射的(m)VD-Hpα只有在較高的有效鎮(zhèn)痛劑量下才表現(xiàn)出降低體溫和抑制運動的活性,但在高劑量時對胃腸運動也無顯著的調(diào)節(jié)作用。另外,(m)VD-Hpα并不誘導(dǎo)獎賞作用;雖然,在較高的有效鎮(zhèn)痛劑量(2×EC50和3×EC50)下,(m)VD-Hpα也會產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受,但其耐受程度要低于傳統(tǒng)大麻激動劑WIN55,212-2的。此外,中樞注射的(m)VD-Hpα還能誘導(dǎo)增強攝食的作用。因此,與傳統(tǒng)的大麻激動劑相比,大麻肽類激動劑(m)VD-Hpα在中樞能介導(dǎo)顯著的鎮(zhèn)痛活性且伴隨較少的中樞副作用。在藥物聯(lián)用策略中,大量的報道指出大麻與阿片等其它藥物聯(lián)用能有效降低大麻鎮(zhèn)痛藥物的給藥劑量,從而降低或避免其副作用的產(chǎn)生。本研究系統(tǒng)地探討了 NPFF與大麻系統(tǒng)之間的相互作用,并基于此研究提出了 NPFF與大麻系統(tǒng)的配體聯(lián)合給藥的新策略。本文的研究結(jié)果表明,NPFF及相關(guān)肽能通過自身受體對大麻受體非選擇性激動劑WIIN55,212-2的中樞(CB1受體介導(dǎo))和外周((B2受體介導(dǎo))鎮(zhèn)痛表現(xiàn)出顯著的調(diào)節(jié)作用。側(cè)腦室注射的NPFF受體非選擇性激動劑NPFF能顯著減弱WIN55,212-2的中樞和外周鎮(zhèn)痛,而NPFF1和NPFF2受體選擇性激動劑NPVF和dNPA則增強了大麻的中樞和外周鎮(zhèn)痛,且NPVF的增強效果更顯著�；谝陨螻PVF對WIN55,212-2中樞鎮(zhèn)痛的增強作用,本文進一步評價了NPVF與WIN55,212-2聯(lián)用的新策略介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛和中樞副作用。在小鼠光熱甩尾實驗中,WIN55,212-2和NPVF聯(lián)合注射引起的鎮(zhèn)痛顯著強WIN55,212-2單獨的作用,鎮(zhèn)痛EC50值從大麻單獨的3.51 nmol降低到與NPVF聯(lián)合注射的0.69 nmol。而且,3 nmol WIN55,212-2 和 30 nmol NPVF 聯(lián)用與 9 nmol WIN55,212-2 誘導(dǎo)相當程度的鎮(zhèn)痛作用。進一步的受體拮抗實驗表明,WIN55,212-2的中樞鎮(zhèn)痛是通過CB1受體介導(dǎo)的。同時,NPVF增強CB1受體介導(dǎo)的大麻中樞鎮(zhèn)痛是通過特異性激活NPFF受體實現(xiàn)的。雖然,3 nmol WIN55,212-2與NPVF聯(lián)用也會引起與9nmolWIN55,212-2相當?shù)慕档腕w溫和抑制運動的作用,但是,聯(lián)合注射對胃腸運動的抑制顯著減少,尤其是聯(lián)合注射能介導(dǎo)無耐受的鎮(zhèn)痛作用。這些數(shù)據(jù)表明,由大麻CB1和NPFF受體共同介導(dǎo)的WIN55,212-2與NPVF聯(lián)合產(chǎn)生的增強的鎮(zhèn)痛伴隨的副作用要顯著小于高劑量WIN55,212-2介導(dǎo)的,且兩種藥物的聯(lián)用能避免高劑量大麻鎮(zhèn)痛耐受的出現(xiàn)。綜上所述,本文通過一系列的在體實驗探討了降低大麻鎮(zhèn)痛藥物副作用的兩種新策略:1)大麻CB1受體的內(nèi)源性肽類激動劑(m)VD-Hpα能介導(dǎo)高效的鎮(zhèn)痛活性,且只有在較高的鎮(zhèn)痛劑量下才表現(xiàn)出抑制運動、降低體溫和鎮(zhèn)痛耐受等中樞副作用。另外,(m)VD-Hpα在高的鎮(zhèn)痛劑量下也未表現(xiàn)出抑制胃腸運動和獎賞的作用。因此,該肽類大麻激動劑可以作為新的有價值的先導(dǎo)化合物,通過進一步結(jié)構(gòu)改造構(gòu)建低副作用的大麻類鎮(zhèn)痛新藥;2)大麻激動劑和NPVF聯(lián)用的新策略有效地降低了大麻鎮(zhèn)痛藥物的劑量,從而減少或減弱了大麻的部分中樞副作用。因此,本文通過對新的大麻配體鎮(zhèn)痛活性的鑒定和藥物聯(lián)用的研究為高效、低副作用的大麻類鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)提供了新的思路和理論依據(jù)。
[Abstract]:Pain is one of the most common symptoms of human experience, the traditional analgesic drug adverse reactions due to different degree, which has great limitations in clinical application. In recent years, a large number of studies show that cannabis drugs in high efficiency, and has wide application prospect research new analgesic low side effect.. however, when using marijuana as analgesic drugs still need to overcome some central side effects, such as inhibiting movement, constipation, hypothermia, drug tolerance and addiction. This thesis mainly discusses two kinds of new ways to reduce the side effects of cannabis analgesic drugs: 1) the systematic evaluation of the model peptide agonist of marijuana the central analgesic activity and side effects, in order to provide a new molecular chemical template for the study of novel peptide marijuana analgesic drugs; 2) marijuana and neuropeptide FF (NPFF) based on the interaction of the system, study A new strategy of ligand marijuana and NPFF system mediated analgesic activity associated with low side effects. In recent years, new hemp ligands construct different researchers using molecular characteristics, effectively reduce or reduce the side effects of cannabis drugs. Recently, a class of endogenous peptide ligands found in marijuana the body, physicochemical and pharmacokinetic properties of the ligand molecule is different from the traditional hemp, in vitro experiments for marijuana like agonist activity, system identification of the agonist analgesia and central activity, is expected to provide a new chemical template molecule for design and discovery of cannabinoid analgesic drugs with fewer side effects the CB1 receptor model. Therefore, this paper systematically evaluates the peptide derived from mouse Hemoglobin alpha chain agonist (m) VD-Hp alpha activity in vivo. In the mouse tail flick experiments, above the spinal cord and spinal cord The level of injection (m) VD-Hp alpha showed strong analgesic activity, its analgesic EC50 values were 6.69 and 2.88 nmol. receptor antagonist (m). The experimental results show that the analgesic effect of VD-Hp alpha in the central nervous system is mediated by the CB1 receptor. In addition, the intracerebroventricular injection of VD-Hp alpha (m) only in the effective under higher analgesic doses showed lower body temperature and inhibit the movement of the activity, but at high doses on gastrointestinal motility has no significant moderating effect. In addition, VD-Hp alpha (m) did not induce reward effect; although, in high effective analgesic dose (2 * EC50 and 3 * EC50 (M). VD-Hp alpha) will produce analgesic tolerance, but the tolerance level is lower than the traditional cannabis agonist WIN55212-2. In addition, the central administration of (m) VD-Hp alpha can induce enhanced feeding effect. Therefore, with the traditional cannabis agonist than cannabis peptide agonists (m) in the central VD-Hp alpha mediates significant analgesia The activity with fewer side effects. In the central drug combination strategy, a large number of reports of marijuana and other drugs associated with opioid analgesic marijuana can effectively reduce drug dosage, so as to reduce or avoid its side effects. This paper studies the interaction between NPFF and Ma system based on this research, and put forward the ligand NPFF and system for the new strategy combined with marijuana drug. The results of this study indicate that central NPFF and related peptides can through their receptors on non cannabinoid receptor selective agonist WIIN55212-2 (CB1 receptor) and peripheral ((B2 receptor) showed analgesic significant role. Intracerebroventricular injection of non selective NPFF receptor agonist NPFF WIN55212-2 can significantly reduced the central and peripheral analgesia, while NPFF1 and NPFF2 receptor selective agonist NPVF and dNPA can enhance the central hemp And peripheral analgesia, and the enhancement effect is more significant. NPVF enhancement of WIN55212-2 central analgesia based on the above NPVF, this paper further evaluates the new strategy of NPVF mediated by WIN55212-2 with analgesic and central side effects. In the mouse tail flick experiments, WIN55212-2 and NPVF combined injection induced analgesia was significantly stronger WIN55212-2 separate effect, analgesic EC50 value from 3.51 nmol down to marijuana alone and combined with injection of NPVF 0.69 nmol., with a considerable degree of analgesic effect induced by 9 nmol WIN55212-2 with 3 nmol WIN55212-2 and 30 nmol NPVF. Further experiments showed that the receptor antagonist WIN55212-2, central analgesia is mediated by the CB1 receptor. NPVF, enhanced CB1 receptor mediated by hemp central analgesia specific activation of NPFF receptor. Although the causes and 9nmolWIN5 combined with 3 nmol WIN55212-2 and NPVF 5212-2 a lower body temperature and inhibit the movement of the role, however, inhibition of combined injection on gastrointestinal motility was significantly reduced, especially the combined injection can mediate analgesia without tolerance. These data suggest that the side effects associated with WIN55212-2 and NPVF by CB1 and NPFF receptor of marijuana mediated enhancement combined to produce analgesia to the high dose was significantly less than that mediated by WIN55212-2, and the two drug combination can avoid high doses of marijuana analgesic tolerance. To sum up, through a series of experiments in vivo to explore two new strategies to reduce the side effects of cannabis analgesic drugs: 1) endogenous cannabinoid CB1 receptor agonist peptide (m) VD-Hp alpha mediated analgesic activity, and only in the condition of high analgesic doses showed inhibition of movement, hypothermia and analgesic tolerance of central side effects. In addition, (m) VD-Hp in high dose analgesia That did not show inhibition of gastrointestinal movement and reward effect. Therefore, the peptide agonist of marijuana can be used as lead compounds of new value, through further structural modification of constructing new analgesic cannabis low side effect; 2) the new strategy of cannabis agonist combined with NPVF can effectively reduce the analgesic dose of marijuana thus, to reduce or weaken the marijuana part of central side effects. Therefore, this paper through the identification and drug of marijuana ligand analgesic activity associated with the new efficient, provide new ideas and theoretical basis for development of cannabinoid analgesic drugs with fewer side effects.

【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R971

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本文編號：1491725