本文關(guān)鍵詞： 人工陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 親脂親水平衡 膽酸二聚體 離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：具有陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性的有機(jī)小分子化合物,因可望發(fā)展為“陰離子通道替代療法”而成為藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。由于細(xì)胞膜的磷脂雙分子層具有獨(dú)特的兩親性結(jié)構(gòu),因此化合物整體的親脂親水平衡是影響離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的一個(gè)非常重要的結(jié)構(gòu)因素。本文在本課題前期工作的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)合成了兩個(gè)系列具有不同脂水分配系數(shù)的功能化膽酸二聚體,并系統(tǒng)研究了其陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性,期望闡明親脂親水平衡修飾對(duì)膽酸二聚體的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性的影響,為今后具有更高陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性的功能化膽酸二聚體的合理設(shè)計(jì)提供一定的參考。第一系列是以具有陰離子識(shí)別能力的方酰胺作為附加功能團(tuán)的膽酸二聚體1-6,而第二系列是將膽酸單元的7-位和12-位羥基轉(zhuǎn)換成氨基后得到的二氨基膽酸二聚體7及衍生物8-12。兩個(gè)系列均通過(guò)引入不同長(zhǎng)度的烷基鏈,改變化合物整體的親脂性�；衔�1-6以膽酸為原料,首先與L-lys(Boc)-OH發(fā)生酰化反應(yīng),再與對(duì)苯二甲胺進(jìn)行�；磻�(yīng),并用濃鹽酸脫去Boc保護(hù)基,得到氨基修飾的膽酸二聚體。然后在三乙胺催化下,與過(guò)量的方酸二乙酯反應(yīng),再分別與甲胺至正己胺反應(yīng),得到目標(biāo)化合物1-6�；衔�7-12則以膽酸為原料,首先經(jīng)過(guò)酯化、氧化、成肟、氫化還原、Boc基團(tuán)保護(hù)和水解等系列反應(yīng),得到7-位和12-位Boc基團(tuán)保護(hù)的二氨基膽酸。然后,分別與對(duì)苯二甲胺及其甲基至正戊基不同烷基取代的衍生物進(jìn)行�；磻�(yīng),并脫去Boc保護(hù)基,得到目標(biāo)化合物7-12�；衔�1-12的結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò) ESI-MS,HR-ESI-MS,1H-NMR 和 13C-NMR 確證。然后以卵磷脂(EYPC)脂質(zhì)體為模型,用氯離子選擇性電極法和熒光分光光譜法系統(tǒng)地研究了化合物1-12的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)性能。結(jié)果表明,化合物1-12均具有陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性,并以運(yùn)載體機(jī)制發(fā)揮作用。化合物1主要是陰離子與質(zhì)子的同向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,而化合物2-12則為陰離子間的交換機(jī)制。此外,化合物1-12對(duì)不同一價(jià)陰離子有一定的選擇性,尤其對(duì)碘離子選擇性較高。詳細(xì)的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析表明,化合物1-6的親脂性改變對(duì)離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性的影響與測(cè)試濃度有關(guān),在低濃度時(shí)影響不顯著,而在高濃度時(shí)影響明顯。親脂親水平衡修飾對(duì)化合物1-6轉(zhuǎn)運(yùn)效能的影響不顯著。這可能是該系列化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)活性較低,不足以凸顯親脂性改變所帶來(lái)的影響。與化合物1-6相比,化合物7-12的轉(zhuǎn)運(yùn)效能提高了 20-25倍。同時(shí),親脂親水平衡修飾對(duì)化合物7-12的轉(zhuǎn)運(yùn)效能具有顯著的影響,呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(shì)。這主要是因?yàn)橛H脂性增加有利于化合物在磷脂膜中的分配,提高轉(zhuǎn)運(yùn)活性;但是,親脂性過(guò)強(qiáng)則影響了化合物在磷脂雙分子層中的移動(dòng)速度,降低離子轉(zhuǎn)運(yùn)速度。上述研究結(jié)果表明,陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性越高,親脂親水平衡修飾對(duì)功能化膽酸二聚體的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性的影響越明顯。此外,保持膽酸二聚體整體的親脂親水平衡,有利于實(shí)現(xiàn)最佳的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。今后,將在此研究結(jié)果的基礎(chǔ)上,擬對(duì)其他骨架類型的人工陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行親脂親水平衡修飾,并系統(tǒng)分析其對(duì)離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性的影響,期望為優(yōu)良的有機(jī)小分子陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的合理設(shè)計(jì)提供一定的參考。
[Abstract]:鍏鋒湁闃寸瀛愯法鑶滆漿榪愭椿鎬х殑鏈夋満灝忓垎瀛愬寲鍚堢墿,鍥犲彲鏈涘彂灞曚負(fù)鈥滈槾紱誨瓙閫氶亾鏇夸唬鐤楁硶鈥濊，

本文編號(hào)：1490233