本文關鍵詞： 環(huán)糊精 氨基甾體類肌松藥 Sugammadex Amo0498-16 結合常數(shù)K　出處：《第二軍醫(yī)大學》2014年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：環(huán)糊精是一類由α（1-4）糖苷鍵組成的環(huán)狀寡聚糖結構的大分子家族，其最重要的性質來自于大尺寸疏水性內腔結構對親脂性分子的包裹作用。根據(jù)組成葡萄糖單元的個數(shù)（6，7，8）可以將其分為α-, β-和γ-環(huán)糊精。環(huán)糊精分子通常有一個疏水性的內腔和親水性的外部結構。結合常數(shù)K是一個重要的物理化學參數(shù)，它代表了環(huán)糊精的包合能力，通過K值的測定能夠對環(huán)糊精與藥物的包合過程作出定量描述，K值的大小直接反映環(huán)糊精與藥物分子形成復合物時親和力的強弱。 Sugammadex，屬于γ-環(huán)糊精結構衍生物，同時也是一種新型的肌松藥拮抗劑。它通過大尺寸的內腔結構對甾體類神經(jīng)肌肉阻滯劑羅庫溴銨或維庫溴銨的包合來拮抗肌松。它沒有生物學活性，不與血漿蛋白結合，耐受性好并且安全性高。動物以及臨床研究均證實Sugammadex能有效逆轉由羅庫溴銨或維庫溴銨帶來的任何程度的肌松而幾乎不會有副反應出現(xiàn)。因此，作為一個里程碑式的肌松拮抗劑，Sugammadex的出現(xiàn)徹底改變了學者們對臨床上逆轉神經(jīng)肌肉阻滯作用的傳統(tǒng)藥效學觀點。 雖然Sugammadex是臨床上一種有效的肌松拮抗劑，，但由于價格過于昂貴，治療成本高，限制了其在臨床上的廣泛應用，而本實驗研究對象Amo0498-16是在Sugammadex基礎上研究開發(fā)的一種修飾后γ-環(huán)糊精，它們有相似的化學結構。本課題旨在對Aom0498-16和Sugammadex與藥物的包合能力進行研究以考察Amo0498-16是否具有與Sugammadex等同的包和能力，并為其作為與Sugammadex有相似作用機制的創(chuàng)新藥物進入臨床研究提供試驗資料和參考依據(jù)。因此，本課題首先進行了Aom0498-16，Sugammadex,Aom0498-16合成原料γ-CD與親和力極強藥物組相互作用的比較研究。為了尋找其他可能與Sugammadex或Aom0498-16產(chǎn)生相互作用的藥物，本課題也進行了Sugammadex和Aom0498-16與五大類人類常用藥物，如心血管系統(tǒng)藥物、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)類藥物、免疫相關類和作用于血液、呼吸、消化系統(tǒng)、化學治療類藥物和內分泌類藥物的相互作用研究。在篩選過程中，為了節(jié)約分析時間，節(jié)省環(huán)糊精和藥物用量，首先固定緩沖液中環(huán)糊精添加劑的濃度，將每大類藥物分為幾組混合物同時進樣分析，然后對每個藥物的遷移時間比進行排序，并測定每組遷移時間變化較大的幾個藥物的結合常數(shù)。本論文內容主要分為以下七大部分， 第一部分為環(huán)糊精與藥物之間結合常數(shù)測定方法研究。本文選擇毛細管電泳作為檢測手段，它不僅具有高效、快速、成本低、耗樣量小的優(yōu)勢，而且可以在接近人體體液pH值條件下進行測定。實驗過程中通過不斷改變毛細管電泳緩沖液中環(huán)糊精的濃度，測得一系列藥物分子的表觀電泳有效淌度與環(huán)糊精濃度的關系后，由雙倒數(shù)法計算結合常數(shù)K。本文研究了毛細管區(qū)帶電泳在進行分析時分離電壓、電泳緩沖液組成及緩沖液pH值、進樣方式、時間對目標成份出峰時間和響應的影響。最終本實驗確定的分析檢測條件為：電泳緩沖液組成為8.75mM Na2B4O7-35mM NaH2PO4（pH=7.0）,毛細管柱溫保持在25℃，分離電壓為10k;(+)→(-)（31.2cm×75μm，測定結合常數(shù)用）或者28k;(+)→(-)（61.0cm×75μm，遷移時間比排序用），進樣方式為7.5kV×30s或者0.5psi×10s，檢測波長范圍為190nm-300nm。 第二部分為Aom0498-16，Sugammadex,Aom0498-16合成原料γ-CD與親和力極強藥物組的相互作用研究。本組藥物挑選了已有文獻證實的與Sugammadex相互作用極強的藥物羅庫溴銨、維庫溴銨、枸櫞酸托瑞米芬、夫西地酸進行對比研究，發(fā)現(xiàn)隨著CD濃度增加，Aom0498-16與Sugammadex組藥物峰高均逐漸降低直至完全消失，而γ-CD組的包裹作用明顯小于這兩類環(huán)糊精。實驗證明，Aom0498-16與羅庫溴銨和維庫溴銨的的相互作用等同于Sugammadex，而Aom0498-16與夫西地酸和枸櫞酸托瑞米芬的的相互作用略強于Sugammadex。充分表明Aom0498-16具有與Sugammadex等同的強效的物理包裹作用，可以作為與Sugammadex作用機制類似的創(chuàng)新藥物進入臨床研究。 第三部分為Aom0498-16和Sugammadex與中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)類藥物組的相互作用研究。本文挑選了15種代表藥物并將所有藥物分為四組，選擇環(huán)糊精添加濃度為1.0mg/mL，柱長為61.0cm的毛細管進行遷移時間比初步排序。添加Amo0498-16時四組遷移時間比最大的藥物分別為米氮平(1.668)、氯氮平(1.642)、鹽酸氟西汀(1.836)和依托咪酯(1.201)，而添加Sugammadex時四組遷移時間比最大的藥物分別為米氮平(2.088)、硫酸阿托品(2.705)、鹽酸氟西汀(2.729)和依托咪酯(1.395)。然后測得米氮平、氯氮平、硫酸阿托品、鹽酸氟西汀和依托咪酯與Amo0498-16和Sugammadex的結合常數(shù)分別為3.13E+03、3.32E+03、2.33E+03、1.98E+03、5.65E+02和1.04E+03、4.39E+03、4.72E+03、1.20E+03、4.53E+02。實驗結果表明，Amo0498-16與本組藥物的相互作用等同或略小于Sugammadex。 第四部分為Aom0498-16和Sugammadex與心血管系統(tǒng)藥物組的相互作用研究。本文挑選了12種代表藥物并將所有藥物分為三組，選擇環(huán)糊精添加濃度為1.0mg/mL，柱長為61.0cm的毛細管進行遷移時間比初步排序。添加Amo0498-16時三組遷移時間比最大的藥物分別為鹽酸普萘洛爾(1.315)、鹽酸艾司洛爾(1.447)和鹽酸維拉帕米(1.304)，而添加Sugammadex時三組遷移時間比最大的藥物分別為鹽酸普萘洛爾(2.657)、氨氯地平(3.149)和鹽酸維拉帕米(3.163)。然后測得鹽酸普萘洛爾、鹽酸艾司洛爾、氨氯地平和鹽酸維拉帕米與Amo0498-16和Sugammadex的結合常數(shù)分別為5.26E+02、4.85E+02、6.38E+02、3.85E+02和9.11E+02、1.51E+03、2.81E+03、2.52E+03。實驗結果表明，Amo0498-16與本組藥物的相互作用均小于Sugammadex。 第五部分為Aom0498-16和Sugammadex與免疫相關類和作用于血液、呼吸、消化系統(tǒng)組藥物的相互作用研究。本文挑選了9種代表藥物并將所有藥物分為兩組，選擇環(huán)糊精添加濃度為1.0mg/mL，柱長為61.0cm的毛細管進行遷移時間比初步排序。添加Amo0498-16時兩組遷移時間比最大的藥物分別為地洛他定(2.500)和鹽酸洛哌丁胺(1.557)，添加Sugammadex時兩組遷移時間比最大的藥物分別為地洛他定(3.086)和鹽酸洛哌丁胺(1.924)。然后測得地洛他定和鹽酸洛哌丁胺與Amo0498-16和Sugammadex的結合常數(shù)分別為2.73E+04、1.10E+03和1.37E+04、3.97E+03。實驗結果表明，Amo0498-16與本組藥物的相互作用與Sugammadex差異較小。 第六部分為Aom0498-16和Sugammadex與化學治療類藥物組的相互作用研究。本文挑選了10種代表藥物并將所有藥物分為兩組，選擇環(huán)糊精添加濃度為1.0mg/mL，柱長為61.0cm的毛細管進行遷移時間比初步排序。添加Amo0498-16時兩組遷移時間比最大的藥物分別為加替沙星(1.333)和硝酸益康唑(3.363)，添加Sugammadex時三組遷移時間比最大的藥物分別為加替沙星(2.382)和硝酸益康唑(3.192)。然后測得加替沙星和硝酸益康唑與Amo0498-16和Sugammadex的結合常數(shù)分別為6.34E+02、5.20E+04和1.34E+03、5.75E+04。實驗結果表明，Amo0498-16本組藥物的相互作用略小于Sugammadex。 第七部分為Aom0498-16和Sugammadex與內分泌類藥物組的相互作用研究。本文挑選了12種代表藥物，由于該類藥物和羅庫溴銨有相似的化學結構，與環(huán)糊精作用力均較大，每個單獨測定結合常數(shù)。采用31.2cm的毛細管柱測定所有藥物的結合常數(shù)。實驗結果表明，Amo0498-16與藥物的相互作用大部分等同于Sugammadex。 經(jīng)過遷移時間比排序和結合常數(shù)K排序兩種方法比較發(fā)現(xiàn)，Sugammadex和Amo0498-16與藥物作用力大小順序基本相同。并且大部分藥物與兩種環(huán)糊精的相互作用相似，遷移時間比與結合常數(shù)K值大小相關，故本實驗研究結果比較可靠。
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【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R917

【參考文獻】

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