發(fā)布時(shí)間：2018-02-04 06:51

  本文關(guān)鍵詞： 環(huán)糊精 氨基甾體類肌松藥 Sugammadex Amo0498-16 結(jié)合常數(shù)K　出處：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：環(huán)糊精是一類由α（1-4）糖苷鍵組成的環(huán)狀寡聚糖結(jié)構(gòu)的大分子家族，其最重要的性質(zhì)來自于大尺寸疏水性內(nèi)腔結(jié)構(gòu)對親脂性分子的包裹作用。根據(jù)組成葡萄糖單元的個(gè)數(shù)（6，7，8）可以將其分為α-, β-和γ-環(huán)糊精。環(huán)糊精分子通常有一個(gè)疏水性的內(nèi)腔和親水性的外部結(jié)構(gòu)。結(jié)合常數(shù)K是一個(gè)重要的物理化學(xué)參數(shù)，它代表了環(huán)糊精的包合能力，通過K值的測定能夠?qū)Νh(huán)糊精與藥物的包合過程作出定量描述，K值的大小直接反映環(huán)糊精與藥物分子形成復(fù)合物時(shí)親和力的強(qiáng)弱。 Sugammadex，屬于γ-環(huán)糊精結(jié)構(gòu)衍生物，同時(shí)也是一種新型的肌松藥拮抗劑。它通過大尺寸的內(nèi)腔結(jié)構(gòu)對甾體類神經(jīng)肌肉阻滯劑羅庫溴銨或維庫溴銨的包合來拮抗肌松。它沒有生物學(xué)活性，不與血漿蛋白結(jié)合，耐受性好并且安全性高。動(dòng)物以及臨床研究均證實(shí)Sugammadex能有效逆轉(zhuǎn)由羅庫溴銨或維庫溴銨帶來的任何程度的肌松而幾乎不會(huì)有副反應(yīng)出現(xiàn)。因此，作為一個(gè)里程碑式的肌松拮抗劑，Sugammadex的出現(xiàn)徹底改變了學(xué)者們對臨床上逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯作用的傳統(tǒng)藥效學(xué)觀點(diǎn)。 雖然Sugammadex是臨床上一種有效的肌松拮抗劑，，但由于價(jià)格過于昂貴，治療成本高，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用，而本實(shí)驗(yàn)研究對象Amo0498-16是在Sugammadex基礎(chǔ)上研究開發(fā)的一種修飾后γ-環(huán)糊精，它們有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)。本課題旨在對Aom0498-16和Sugammadex與藥物的包合能力進(jìn)行研究以考察Amo0498-16是否具有與Sugammadex等同的包和能力，并為其作為與Sugammadex有相似作用機(jī)制的創(chuàng)新藥物進(jìn)入臨床研究提供試驗(yàn)資料和參考依據(jù)。因此，本課題首先進(jìn)行了Aom0498-16，Sugammadex,Aom0498-16合成原料γ-CD與親和力極強(qiáng)藥物組相互作用的比較研究。為了尋找其他可能與Sugammadex或Aom0498-16產(chǎn)生相互作用的藥物，本課題也進(jìn)行了Sugammadex和Aom0498-16與五大類人類常用藥物，如心血管系統(tǒng)藥物、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)類藥物、免疫相關(guān)類和作用于血液、呼吸、消化系統(tǒng)、化學(xué)治療類藥物和內(nèi)分泌類藥物的相互作用研究。在篩選過程中，為了節(jié)約分析時(shí)間，節(jié)省環(huán)糊精和藥物用量，首先固定緩沖液中環(huán)糊精添加劑的濃度，將每大類藥物分為幾組混合物同時(shí)進(jìn)樣分析，然后對每個(gè)藥物的遷移時(shí)間比進(jìn)行排序，并測定每組遷移時(shí)間變化較大的幾個(gè)藥物的結(jié)合常數(shù)。本論文內(nèi)容主要分為以下七大部分， 第一部分為環(huán)糊精與藥物之間結(jié)合常數(shù)測定方法研究。本文選擇毛細(xì)管電泳作為檢測手段，它不僅具有高效、快速、成本低、耗樣量小的優(yōu)勢，而且可以在接近人體體液pH值條件下進(jìn)行測定。實(shí)驗(yàn)過程中通過不斷改變毛細(xì)管電泳緩沖液中環(huán)糊精的濃度，測得一系列藥物分子的表觀電泳有效淌度與環(huán)糊精濃度的關(guān)系后，由雙倒數(shù)法計(jì)算結(jié)合常數(shù)K。本文研究了毛細(xì)管區(qū)帶電泳在進(jìn)行分析時(shí)分離電壓、電泳緩沖液組成及緩沖液pH值、進(jìn)樣方式、時(shí)間對目標(biāo)成份出峰時(shí)間和響應(yīng)的影響。最終本實(shí)驗(yàn)確定的分析檢測條件為：電泳緩沖液組成為8.75mM Na2B4O7-35mM NaH2PO4（pH=7.0）,毛細(xì)管柱溫保持在25℃，分離電壓為10k;(+)→(-)（31.2cm×75μm，測定結(jié)合常數(shù)用）或者28k;(+)→(-)（61.0cm×75μm，遷移時(shí)間比排序用），進(jìn)樣方式為7.5kV×30s或者0.5psi×10s，檢測波長范圍為190nm-300nm。 第二部分為Aom0498-16，Sugammadex,Aom0498-16合成原料γ-CD與親和力極強(qiáng)藥物組的相互作用研究。本組藥物挑選了已有文獻(xiàn)證實(shí)的與Sugammadex相互作用極強(qiáng)的藥物羅庫溴銨、維庫溴銨、枸櫞酸托瑞米芬、夫西地酸進(jìn)行對比研究，發(fā)現(xiàn)隨著CD濃度增加，Aom0498-16與Sugammadex組藥物峰高均逐漸降低直至完全消失，而γ-CD組的包裹作用明顯小于這兩類環(huán)糊精。實(shí)驗(yàn)證明，Aom0498-16與羅庫溴銨和維庫溴銨的的相互作用等同于Sugammadex，而Aom0498-16與夫西地酸和枸櫞酸托瑞米芬的的相互作用略強(qiáng)于Sugammadex。充分表明Aom0498-16具有與Sugammadex等同的強(qiáng)效的物理包裹作用，可以作為與Sugammadex作用機(jī)制類似的創(chuàng)新藥物進(jìn)入臨床研究。 第三部分為Aom0498-16和Sugammadex與中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)類藥物組的相互作用研究。本文挑選了15種代表藥物并將所有藥物分為四組，選擇環(huán)糊精添加濃度為1.0mg/mL，柱長為61.0cm的毛細(xì)管進(jìn)行遷移時(shí)間比初步排序。添加Amo0498-16時(shí)四組遷移時(shí)間比最大的藥物分別為米氮平(1.668)、氯氮平(1.642)、鹽酸氟西汀(1.836)和依托咪酯(1.201)，而添加Sugammadex時(shí)四組遷移時(shí)間比最大的藥物分別為米氮平(2.088)、硫酸阿托品(2.705)、鹽酸氟西汀(2.729)和依托咪酯(1.395)。然后測得米氮平、氯氮平、硫酸阿托品、鹽酸氟西汀和依托咪酯與Amo0498-16和Sugammadex的結(jié)合常數(shù)分別為3.13E+03、3.32E+03、2.33E+03、1.98E+03、5.65E+02和1.04E+03、4.39E+03、4.72E+03、1.20E+03、4.53E+02。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Amo0498-16與本組藥物的相互作用等同或略小于Sugammadex。 第四部分為Aom0498-16和Sugammadex與心血管系統(tǒng)藥物組的相互作用研究。本文挑選了12種代表藥物并將所有藥物分為三組，選擇環(huán)糊精添加濃度為1.0mg/mL，柱長為61.0cm的毛細(xì)管進(jìn)行遷移時(shí)間比初步排序。添加Amo0498-16時(shí)三組遷移時(shí)間比最大的藥物分別為鹽酸普萘洛爾(1.315)、鹽酸艾司洛爾(1.447)和鹽酸維拉帕米(1.304)，而添加Sugammadex時(shí)三組遷移時(shí)間比最大的藥物分別為鹽酸普萘洛爾(2.657)、氨氯地平(3.149)和鹽酸維拉帕米(3.163)。然后測得鹽酸普萘洛爾、鹽酸艾司洛爾、氨氯地平和鹽酸維拉帕米與Amo0498-16和Sugammadex的結(jié)合常數(shù)分別為5.26E+02、4.85E+02、6.38E+02、3.85E+02和9.11E+02、1.51E+03、2.81E+03、2.52E+03。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Amo0498-16與本組藥物的相互作用均小于Sugammadex。 第五部分為Aom0498-16和Sugammadex與免疫相關(guān)類和作用于血液、呼吸、消化系統(tǒng)組藥物的相互作用研究。本文挑選了9種代表藥物并將所有藥物分為兩組，選擇環(huán)糊精添加濃度為1.0mg/mL，柱長為61.0cm的毛細(xì)管進(jìn)行遷移時(shí)間比初步排序。添加Amo0498-16時(shí)兩組遷移時(shí)間比最大的藥物分別為地洛他定(2.500)和鹽酸洛哌丁胺(1.557)，添加Sugammadex時(shí)兩組遷移時(shí)間比最大的藥物分別為地洛他定(3.086)和鹽酸洛哌丁胺(1.924)。然后測得地洛他定和鹽酸洛哌丁胺與Amo0498-16和Sugammadex的結(jié)合常數(shù)分別為2.73E+04、1.10E+03和1.37E+04、3.97E+03。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Amo0498-16與本組藥物的相互作用與Sugammadex差異較小。 第六部分為Aom0498-16和Sugammadex與化學(xué)治療類藥物組的相互作用研究。本文挑選了10種代表藥物并將所有藥物分為兩組，選擇環(huán)糊精添加濃度為1.0mg/mL，柱長為61.0cm的毛細(xì)管進(jìn)行遷移時(shí)間比初步排序。添加Amo0498-16時(shí)兩組遷移時(shí)間比最大的藥物分別為加替沙星(1.333)和硝酸益康唑(3.363)，添加Sugammadex時(shí)三組遷移時(shí)間比最大的藥物分別為加替沙星(2.382)和硝酸益康唑(3.192)。然后測得加替沙星和硝酸益康唑與Amo0498-16和Sugammadex的結(jié)合常數(shù)分別為6.34E+02、5.20E+04和1.34E+03、5.75E+04。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Amo0498-16本組藥物的相互作用略小于Sugammadex。 第七部分為Aom0498-16和Sugammadex與內(nèi)分泌類藥物組的相互作用研究。本文挑選了12種代表藥物，由于該類藥物和羅庫溴銨有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，與環(huán)糊精作用力均較大，每個(gè)單獨(dú)測定結(jié)合常數(shù)。采用31.2cm的毛細(xì)管柱測定所有藥物的結(jié)合常數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Amo0498-16與藥物的相互作用大部分等同于Sugammadex。 經(jīng)過遷移時(shí)間比排序和結(jié)合常數(shù)K排序兩種方法比較發(fā)現(xiàn)，Sugammadex和Amo0498-16與藥物作用力大小順序基本相同。并且大部分藥物與兩種環(huán)糊精的相互作用相似，遷移時(shí)間比與結(jié)合常數(shù)K值大小相關(guān)，故本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果比較可靠。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R917

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1489629