本文關鍵詞： ST ST 代謝穩(wěn)定性 酶抑制 液質聯(lián)用　出處：《中國藥學雜志》2017年11期 　論文類型：期刊論文

【摘要】：目的研究新型他克林衍生物ST09、ST10的體外代謝穩(wěn)定性并分別考察了其對人肝微粒CYP450各亞型酶的抑制作用。方法采用人肝微粒體模型分別孵育ST09、ST10,液相色譜-質譜聯(lián)用法測定不同孵育時間體系中剩余底物濃度,通過底物消除法計算其消除半衰期。利用LC-MS/MS測定6種CYP450主要代謝產(chǎn)物生成量,計算得到IC50,分別評價ST09、ST10對主要人CYP450酶的抑制活性。結果 ST09在0.1 mg·m L~(-1)人肝微粒體中消除半衰期小于1 min;其主要代謝產(chǎn)物ST10為NADPH非依賴性代謝,體外消除半衰期為32 min,體外固有清除率為0.043 m L·min~(-1)·mg(protein)~(-1)。ST09與ST10抑制人肝微粒體CYP3A4(咪達唑侖為底物)、CYP3A4(睪酮為底物)、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6的IC50分別為0.42/0.25、1.27/0.81、24.92/18.21、36.53/54.34、67.64/144.9、6.43/5.30μmol·L~(-1)。結論 ST09與ST10在人肝微粒體系統(tǒng)代謝消除較快,兩者均對人肝微粒體中CYP3A4及CYP2D6有顯著抑制作用。
[Abstract]:Objective to study a novel tacrine derivative ST09. The metabolic stability of ST10 in vitro and its inhibitory effect on CYP450 subtypes of human liver microsomes were investigated. Methods the human liver microsomal model was used to incubate ST09 ST10. Liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) was used to determine the residual substrate concentration in different incubation time systems. The elimination half-life was calculated by substrate elimination method. Six main metabolites of CYP450 were determined by LC-MS/MS, and IC50 was calculated to evaluate ST09. Results the elimination half-life of ST10 in 0.1 mg 路mL ~ (-1) human liver microsomes was less than 1 min. Its main metabolite ST10 was NADPH independent metabolism, and the elimination half-life in vitro was 32 min. In vitro intrinsic clearance was 0.043 mL 路min-1) 路mg(protein)~(-1).ST09 and ST10 inhibited human liver microsomal CYP3A4 (. Midazolam as substrate). The IC50 of CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 was 0.42 / 0.25 / 1.27 / 0.81, respectively. 24.92/18.21,36.53/54.34,67.64/144.9. Conclusion ST09 and ST10 were eliminated rapidly in human liver microsomal system. Both of them had significant inhibitory effects on CYP3A4 and CYP2D6 in human liver microsomes.
【作者單位】： 華中科技大學同濟醫(yī)學院藥學院;武漢市第一醫(yī)院藥學部;華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院;
【基金】：國家新藥創(chuàng)制重大專項資助項目(2012ZX09103-101-045)
【分類號】：R96
【正文快照】： 他克林是美國食品藥品監(jiān)督局(FDA)批準上市的用于治療阿爾茨海默癥的第一個乙酰膽堿酯酶抑制劑,其選擇性良好但存在較大肝臟毒性。為改善缺點,一般選擇對其芳環(huán)、脂環(huán)和側鏈氨基部分進行結構修飾[1]。ST09是一種通過對他克林側鏈氨基及其芳環(huán)修飾而合成的新型他克林巰酯類衍生

【參考文獻】

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【共引文獻】

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【二級參考文獻】

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