本文關(guān)鍵詞： 智能控釋 乳腺癌 ROS 藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng) 邏輯門　出處：《鄭州大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：近年來,化療仍是腫瘤治療的主要方法之一。但由于該療法靶向性能較差、毒性大,因此,研究具有靶向性且具有智能控釋特征的藥物遞送系統(tǒng)勢在必行。其中,刺激響應(yīng)型納米藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)由于可控制釋放,從而能夠顯著提高治療效率并降低化療藥物的毒副作用等優(yōu)勢而備受追捧。然而,目前的刺激響應(yīng)型藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)仍存在一些問題,如系統(tǒng)到達(dá)腫瘤部位后,藥物釋放緩慢,藥物釋放的特異性及靈敏性還有待提高�；诖�,在本課題中,我們構(gòu)建了體外超聲(Untrasound,US)刺激具有“邏輯門”理念的智能化精準(zhǔn)藥物遞釋系統(tǒng)。以生物相容性好、超聲敏感的二氧化鈦作為納米載體,高效裝載藥物后,使用DNA封孔,避免藥物提前釋放,在US刺激下二氧化鈦產(chǎn)生大量的活性氧(Reactive oxygen,ROS),而ROS對DNA有顯著的剪切作用,導(dǎo)致DNA散開,藥物得以大量釋放。本研究構(gòu)建的系統(tǒng)具有下列特征:具有“邏輯門”特點,二氧化鈦超聲產(chǎn)生ROS,ROS對DNA進(jìn)行剪切,藥物得以高效釋放啟動治療;聲動力學(xué)治療(Sonodynamic therapy,SDT),與化療聯(lián)用,增強(qiáng)治療腫瘤效果,提高治療效率;選用DNA對載體封孔,顯著增強(qiáng)了系統(tǒng)的生物相容性等特征。通過溶膠-凝膠法合成了粒徑在200 nm左右具有孔道的中空介孔二氧化鈦納米粒(TiO2),然后將其修飾后裝載上化療藥物多西紫杉醇(Docetaxel,DTX),然后使用雙鏈DNA(Double-stranded DNA,dsDNA)進(jìn)行封孔。該制劑具有生物相溶性好、毒性低以及結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的特點。在血液循環(huán)過程中,由于dsDNA對孔道進(jìn)行了包裹封堵,抗腫瘤藥物DTX不能釋放;當(dāng)其到達(dá)腫瘤部位時,采用體外超聲處理,dsDNA斷裂,孔道中藥物釋放出來,殺死癌細(xì)胞�？傊�,該藥物遞送系統(tǒng)有兩個優(yōu)點:第一,在US作用下,TiO2可產(chǎn)生ROS,對包裹的dsDNA進(jìn)行剪切使抗腫瘤藥物DTX快速釋放,實現(xiàn)了藥物在腫瘤部位可控制釋放的目的,提高了療效并且避免了全身毒副作用;第二,ROS還可以對腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體、DNA造成破壞,從而達(dá)到聲動力學(xué)治療與化療的協(xié)同治療的作用。以泊洛沙姆407(F127)為模板,以鈦酸異丙酯(Titanium tetraisopropanolate,TIP)為鈦源,制備中空介孔二氧化鈦納米粒。使用3-氨基丙基三乙氧基硅烷(3-Aminopropyl)-triethoxysilane,APTES)對其進(jìn)行氨基化修飾,裝載抗腫瘤藥物DTX,裝載量約20%,然后使用雙功能交聯(lián)劑N-[γ-馬來酰亞胺丁酰氧]琥珀酰亞胺酯(GMBS)將dsDNA連接到中空介孔二氧化鈦納米粒表面的氨基上,得到超聲刺激響應(yīng)型納米藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。我們對其進(jìn)行了電位、粒徑、傅里葉紅外光譜(FT-IR)、紫外可見光分析光譜(UV)、透射電子顯微鏡(TEM)、掃描電子顯微鏡(SEM)等表征,并且考察了該制劑的藥物釋放情況。結(jié)果表明,無超聲處理藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)24 h僅釋放了約8%DTX;而在超聲(1 W/cm2,20 s,2次)作用下,由于邏輯門設(shè)計,封孔的dsDNA被剪切掉,在12 h時釋放了約80%DTX,證實了所構(gòu)建的系統(tǒng)具備顯著的藥物控釋能力。體外抗腫瘤實驗考察了TiO2@DTX-DNA制劑對MCF-7細(xì)胞增殖的抑制作用以及攝取情況。未超聲處理時,由于藥物被封裝在孔道中不能釋放,其對MCF-7細(xì)胞的抑制率僅8%;而當(dāng)超聲作用(1 W/cm2,40 s)時,在相同條件下對MCF-7細(xì)胞抑制率增長到了58%,表明該制劑在超聲作用下DTX從孔道中釋放出來,并且ROS產(chǎn)生治療效果,能夠高效抑制腫瘤細(xì)胞增殖。體內(nèi)抗腫瘤實驗我們考察了TiO2@DTX-DNA制劑在荷瘤小鼠體內(nèi)的分布以及抗腫瘤效果。該制劑從0.5 h時已經(jīng)進(jìn)入腫瘤部位,至48 h時仍然大量存在,表明了其能夠有效富集在腫瘤部位。荷瘤小鼠尾靜脈每隔一天注射治療7次后,腫瘤體積減小約70%,而對照組的瘤體積增大約20%,表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤效果。病理切片顯示,該制劑對正常組織的毒性明顯降低,特別是脾臟毒性。
[Abstract]:In recent years , chemotherapy is still one of the main methods for tumor therapy . However , it is imperative to study drug delivery systems with targeted and intelligent controlled release characteristics . In conclusion , the drug delivery system has two advantages : firstly , under the action of US , TiO2 can produce ROS , and the drug can be controlled and released by shearing so as to achieve the synergetic therapeutic effect of sonodynamic therapy and chemotherapy . The inhibitory rate of TiO2 @ DTX - DNA preparation on MCF - 7 cells was increased to 58 % at 12 h . The inhibitory rate of TiO2 @ DTX - DNA preparation on MCF - 7 cells was only 8 % .

【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R943

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