發(fā)布時間：2018-01-22 11:18

  本文關鍵詞： 阿片肽 內嗎啡肽 鎮(zhèn)痛 構效關系 藥理活性　出處：《蘭州大學》2014年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：阿片系統(tǒng)是疼痛研究的重要靶點,研究發(fā)現(xiàn)主要有三種經(jīng)典的阿片受體:μ-阿片受體(MOR)、δ-阿片受體(DOR)、κ-阿片受體(KOR)在疼痛調節(jié)中發(fā)揮重要作用。阿片肽是一類內源性的神經(jīng)遞質,在其被發(fā)現(xiàn)后得到了廣泛研究。1997年,一類μ-阿片受體的內源性配體--內嗎啡肽-1和內嗎啡肽-2從人腦和牛腦中被分別發(fā)現(xiàn),它們參與諸多生理調節(jié)尤其是在是在痛覺方面的調節(jié),因此被視為潛在的可以替代嗎啡的深層次痛覺調節(jié)藥物。然而內嗎啡肽的生理藥理學研究也表現(xiàn)出酶解穩(wěn)定性差、鎮(zhèn)痛作用不持久、難以透過血腦屏障等缺陷,從而限制了其在臨床方面的應用,因此開發(fā)鎮(zhèn)痛作用強,副作用小的阿片肽藥物具有重要的意義�；瘜W修飾多肽特別是引入非天然氨基酸方法在研究結構和功能應用方面有非常重要的作用,通過基團替換原有的天然結構能夠進一步探討天然配體的構效關系,成為近年來多肽藥物研發(fā)領域的研究熱點之一。我們從研究內嗎啡肽構效關系的角度出發(fā),構建了一類新型的具有結構限制性特征的非天然β氨基酸:α-烯基-β-氨基丙酸(Map),并將其引入到內嗎啡肽不同氨基酸位點中。通過多種離體模型和在體實驗研究,我們發(fā)現(xiàn)當Map的氨基酸替換發(fā)生在內嗎啡肽C末端第四位氨基酸Phe時,這種改造策略可以促進類似物與阿片受體之間的相互作用,同時類似物活性也會隨著Map側鏈組分的變化而發(fā)生改變,其中H-Tyr-Pro-Trp-(ph)Map-NH2 (類似物9),H-Tyr-Pro-Trp-(2-furyl)Map-NH2 (類似物 18)和 H-Tyr-Pro-Trp-(3-furyl)Map-NH2(類似物19)是單位點改造中活性最好的激動劑。與母體相比,這三個類似物在放射性配體親和實驗中表現(xiàn)出較好的親和能力,在cAMP累積實驗中表現(xiàn)出了明顯高于母體的激動活性,類似物在小鼠離體腦質膜中的酶解穩(wěn)定性也有所提高,進一步的在體實驗也證明類似物在動物體內會表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛活性。在藥物耐受和便秘等阿片藥物經(jīng)常導致的副作用方面,我們研究發(fā)現(xiàn)這一類單位點改造的內嗎啡肽類似物較之嗎啡能夠較少引起藥物耐受,并且對結腸運動的影響遠遠低于嗎啡。這些結果都表明Map對內嗎啡肽單位點的替換是一種較為成功的改造策略。在隨后的研究中,為了進一步增強內嗎啡肽類似物的穩(wěn)定性和藥理學活性,我們選擇了(ph)Map和(2-furyl)Map進行系統(tǒng)研究。我們采用了多位點組合修飾的方法,將多種非天然氨基酸砌塊引入到了內嗎啡肽的改造中,其中包括酪氨酸甲基化修飾(Dmt, 2,6-二甲基酪氨酸)和不同構型(R/S)β-脯氨酸的引入等。放射性配體親和實驗和離體生物標本功能活性檢測發(fā)現(xiàn),這一類多位點改造的類似物表現(xiàn)出了更好的生物學活性和持久的酶解穩(wěn)定性,說明非天然氨基酸的構型和芳香環(huán)的性質是一個決定活性和選擇性的重要參數(shù),β氨基酸在阿片肽的結構改造中可能會發(fā)揮重要作用。同時引入了 Dmt1,(R)-βPro2和(ph)-Map4/(2-furyl)Map4 的內嗎啡肽類似物 H-Dmt-(R)-βPro-Trp-(ph)Map-NH2 (類似物 31)和H-Dmt-(R)-βPro-Trp-(2-furyl)Map-NH2 (類似物32)是多位點改造類似物中活性最好的激動劑,它們表現(xiàn)出了對μ-阿片受體皮摩爾級別的親和力以及亞皮摩爾級的激動活性。在體實驗也證明中樞注射這兩種類似物能夠表現(xiàn)出強效的鎮(zhèn)痛活性,外周系統(tǒng)注射發(fā)現(xiàn)這些類似物可以通過血腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮有效且持久的鎮(zhèn)痛作用,這是一個多肽藥物普遍缺乏的優(yōu)勢。相比于臨床上經(jīng)常使用到的嗎啡,這一系列內嗎啡肽類似物在多種實驗模型中都表現(xiàn)出更好的藥理學活性和更低的副作用,使得這些類似物在藥物研究中有可能發(fā)展為一類新型具有臨床應用潛力的鎮(zhèn)痛藥物先導化合物。
[Abstract]:A new type of opioid receptor ( 渭 - opioid receptor ( MOR ) , 未 - opioid receptor ( dor ) and kappa - opioid receptor ( KOR ) have been found to play an important role in the regulation of pain . ( R ) - . beta . Pro2 and ( ph ) - Map4 / ( 2 - hydroxyphenyl ) Map4 endomorphin analog H - Dmt - ( R ) - . beta . Pro - Trp - ( ph ) Map - NH2 ( analog 31 ) and H - Dmt - ( R ) - . beta . Pro - Trp - ( 2 - hydroxyphenyl ) Map - NH2 ( analog 32 ) are the best active agonists in several point modification analogs , which show a potent and lasting analgesic effect on the central nervous system through the blood brain barrier .

【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R96

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