發(fā)布時間：2018-01-20 11:40

  本文關(guān)鍵詞： 藥物遞送 抗癌 刺激響應(yīng) 納米顆粒 水凝膠 近紅外光　出處：《華東師范大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：化療作為癌癥治療最為常用的手段之一,臨床需求巨大,卻很難得到理想的效果。主要原因是傳統(tǒng)化療毒副作用大,生物利用度低下以及缺乏特異性識別能力。新型刺激響應(yīng)的藥物遞送體系可以利用內(nèi)源性刺激(如pH變化,氧化還原環(huán)境,酶)和外源性刺激(溫度,磁,超聲,電場,光)來控制藥物的釋放,從而實(shí)現(xiàn)藥物的按需釋放,減少毒副作用,改善治療效果。本論文旨在設(shè)計(jì)開發(fā)新型的刺激響應(yīng)的藥物遞送載體。論文共分為5章。第1章對藥物遞送系統(tǒng)的研究意義、研究歷史與現(xiàn)狀進(jìn)行了簡單概述,詳細(xì)介紹了刺激響應(yīng)藥物控釋系統(tǒng)中的關(guān)鍵技術(shù)與問題,最后闡述了本論文的研究思路和研究內(nèi)容。樹形高分子作為藥物載體通常通過在表面通過化學(xué)鍵共價連接或者在內(nèi)部通過物理相互作用來實(shí)現(xiàn)藥物裝載,表面連接的藥物在血液循環(huán)過程中可能和體內(nèi)生物分子相互作用產(chǎn)生不可預(yù)知的影響,而物理相互作用包裹的藥物在生理?xiàng)l件下又缺乏穩(wěn)定性,容易導(dǎo)致藥物暴釋。第2章中合成了樹形高分子包裹的金納米顆粒(DEGNPs),作為巰基藥物的遞送載體。我們利用Au-S鍵實(shí)現(xiàn)了在樹形高分子內(nèi)部共價連接藥物,這種藥物載體裝載含巰基的藥物如卡普脫利,6-巰基嘌呤等在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定,在體外藥物釋放時可以在還原環(huán)境如谷胱甘肽或二硫蘇糖醇等刺激下實(shí)現(xiàn)“開-關(guān)”響應(yīng)釋放行為。DEGNPs裝載的巰基化的阿霉素和順鉑相比裸藥細(xì)胞毒性較低。DEGNPs裝載的巰基化的阿霉素的毒性隨著細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量的提高而增加。這種細(xì)胞內(nèi)刺激響應(yīng)的藥物釋放可以通過流式細(xì)胞術(shù)和激光共聚焦進(jìn)一步確認(rèn)。另外,該藥物載體在多種細(xì)胞上面都表現(xiàn)出非常好的生物相容性。該研究為腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的藥物遞送提供了一種新的思路。絕大多數(shù)光響應(yīng)的藥物遞送水凝膠都對紫外光或可見光響應(yīng),而紫外光和可見光的組織穿透性相比于近紅外光較弱,限制了這些水凝膠的生物應(yīng)用。第3章中,制備了一種基于表面修飾聚乙二醇內(nèi)部包裹鉑納米顆粒的第五代聚酰胺胺樹形高分子和α環(huán)糊精的近紅外光響應(yīng)降解的超分子水凝膠。該水凝膠可以按需釋放包裹在水凝膠中的藥物,表現(xiàn)出可控藥物釋放行為。同時該水凝膠還表現(xiàn)出了良好的生物相容性。這部分研究將普通的熱響應(yīng)超分子水凝膠通過加入光熱組件使其具備了近紅外光響應(yīng)的特性,這種近紅外光可調(diào)控的水凝膠降解和藥物釋放還可以用來遞送其他治療分子,如化療藥物,核酸,蛋白等,并且可以藥物-光熱協(xié)同治療。第4章中合成了聚乙二醇修飾的聚多巴胺納米球(PDA-PEG),并將其作為抗癌藥物遞送載體。聚多巴胺具有很好的生物相容性和光熱性能,且具有表面易修飾,降解產(chǎn)物無毒性等優(yōu)點(diǎn),是一種非常理想的抗癌藥物運(yùn)輸載體。PDA-PEG可以通過π-π堆疊和氫鍵相互作用等裝載阿霉素和7-乙基-10-羥基喜樹堿等疏水抗癌藥物。PDA-PEG藥物復(fù)合物在生理?xiàng)l件下具有良好的穩(wěn)定性以及藥物保有能力。該復(fù)合物對不同的刺激作用(如pH,近紅外光,活性氧等)均表現(xiàn)出響應(yīng)釋放行為。體外細(xì)胞殺傷和體內(nèi)腫瘤模型治療的結(jié)果表明,通過PDA-PEG藥物復(fù)合物介導(dǎo)的光熱治療和化療在腫瘤治療中具有很好的協(xié)同治療效果,并且可以明顯減輕毒副作用。第5章對全文進(jìn)行了總結(jié),并展望了刺激響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng)在臨床治療中的應(yīng)用。雖然刺激響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng)還沒有被批準(zhǔn)臨床使用的劑型,但我們看到有一些刺激響應(yīng)的藥物劑型已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,如熱響應(yīng)的Thermodox(?),有望實(shí)現(xiàn)刺激響應(yīng)的藥物劑型臨床應(yīng)用的零突破。相信在不久的將來會有越來越多的刺激響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng)進(jìn)入臨床應(yīng)用,解決目前藥物遞送中的難題,造福人類。
[Abstract]:A novel drug delivery system for stimulating response is designed and developed . The application of a drug delivery system for stimulation response in clinical treatment is also envisioned . Although the stimulation response drug delivery system has not yet been approved for clinical use , we have seen a number of stimulation - responsive drug dosage forms that have entered the clinical trial phase , such as Thermodox ( ? ) in thermal response , and a zero breakthrough in the clinical application of pharmaceutical dosage forms that are expected to achieve a stimulus response . It is believed that there will be a growing number of stimulation - responsive drug delivery systems that will enter clinical applications to address the challenges of current drug delivery and benefit humans .

【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R91

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本文編號：1448055