本文關鍵詞： 藥物遞送 抗癌 刺激響應 納米顆粒 水凝膠 近紅外光　出處：《華東師范大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：化療作為癌癥治療最為常用的手段之一,臨床需求巨大,卻很難得到理想的效果。主要原因是傳統(tǒng)化療毒副作用大,生物利用度低下以及缺乏特異性識別能力。新型刺激響應的藥物遞送體系可以利用內(nèi)源性刺激(如pH變化,氧化還原環(huán)境,酶)和外源性刺激(溫度,磁,超聲,電場,光)來控制藥物的釋放,從而實現(xiàn)藥物的按需釋放,減少毒副作用,改善治療效果。本論文旨在設計開發(fā)新型的刺激響應的藥物遞送載體。論文共分為5章。第1章對藥物遞送系統(tǒng)的研究意義、研究歷史與現(xiàn)狀進行了簡單概述,詳細介紹了刺激響應藥物控釋系統(tǒng)中的關鍵技術與問題,最后闡述了本論文的研究思路和研究內(nèi)容。樹形高分子作為藥物載體通常通過在表面通過化學鍵共價連接或者在內(nèi)部通過物理相互作用來實現(xiàn)藥物裝載,表面連接的藥物在血液循環(huán)過程中可能和體內(nèi)生物分子相互作用產(chǎn)生不可預知的影響,而物理相互作用包裹的藥物在生理條件下又缺乏穩(wěn)定性,容易導致藥物暴釋。第2章中合成了樹形高分子包裹的金納米顆粒(DEGNPs),作為巰基藥物的遞送載體。我們利用Au-S鍵實現(xiàn)了在樹形高分子內(nèi)部共價連接藥物,這種藥物載體裝載含巰基的藥物如卡普脫利,6-巰基嘌呤等在生理條件下穩(wěn)定,在體外藥物釋放時可以在還原環(huán)境如谷胱甘肽或二硫蘇糖醇等刺激下實現(xiàn)“開-關”響應釋放行為。DEGNPs裝載的巰基化的阿霉素和順鉑相比裸藥細胞毒性較低。DEGNPs裝載的巰基化的阿霉素的毒性隨著細胞內(nèi)谷胱甘肽含量的提高而增加。這種細胞內(nèi)刺激響應的藥物釋放可以通過流式細胞術和激光共聚焦進一步確認。另外,該藥物載體在多種細胞上面都表現(xiàn)出非常好的生物相容性。該研究為腫瘤微環(huán)境響應的藥物遞送提供了一種新的思路。絕大多數(shù)光響應的藥物遞送水凝膠都對紫外光或可見光響應,而紫外光和可見光的組織穿透性相比于近紅外光較弱,限制了這些水凝膠的生物應用。第3章中,制備了一種基于表面修飾聚乙二醇內(nèi)部包裹鉑納米顆粒的第五代聚酰胺胺樹形高分子和α環(huán)糊精的近紅外光響應降解的超分子水凝膠。該水凝膠可以按需釋放包裹在水凝膠中的藥物,表現(xiàn)出可控藥物釋放行為。同時該水凝膠還表現(xiàn)出了良好的生物相容性。這部分研究將普通的熱響應超分子水凝膠通過加入光熱組件使其具備了近紅外光響應的特性,這種近紅外光可調控的水凝膠降解和藥物釋放還可以用來遞送其他治療分子,如化療藥物,核酸,蛋白等,并且可以藥物-光熱協(xié)同治療。第4章中合成了聚乙二醇修飾的聚多巴胺納米球(PDA-PEG),并將其作為抗癌藥物遞送載體。聚多巴胺具有很好的生物相容性和光熱性能,且具有表面易修飾,降解產(chǎn)物無毒性等優(yōu)點,是一種非常理想的抗癌藥物運輸載體。PDA-PEG可以通過π-π堆疊和氫鍵相互作用等裝載阿霉素和7-乙基-10-羥基喜樹堿等疏水抗癌藥物。PDA-PEG藥物復合物在生理條件下具有良好的穩(wěn)定性以及藥物保有能力。該復合物對不同的刺激作用(如pH,近紅外光,活性氧等)均表現(xiàn)出響應釋放行為。體外細胞殺傷和體內(nèi)腫瘤模型治療的結果表明,通過PDA-PEG藥物復合物介導的光熱治療和化療在腫瘤治療中具有很好的協(xié)同治療效果,并且可以明顯減輕毒副作用。第5章對全文進行了總結,并展望了刺激響應的藥物遞送系統(tǒng)在臨床治療中的應用。雖然刺激響應的藥物遞送系統(tǒng)還沒有被批準臨床使用的劑型,但我們看到有一些刺激響應的藥物劑型已經(jīng)進入臨床試驗階段,如熱響應的Thermodox(?),有望實現(xiàn)刺激響應的藥物劑型臨床應用的零突破。相信在不久的將來會有越來越多的刺激響應的藥物遞送系統(tǒng)進入臨床應用,解決目前藥物遞送中的難題,造福人類。
[Abstract]:A novel drug delivery system for stimulating response is designed and developed . The application of a drug delivery system for stimulation response in clinical treatment is also envisioned . Although the stimulation response drug delivery system has not yet been approved for clinical use , we have seen a number of stimulation - responsive drug dosage forms that have entered the clinical trial phase , such as Thermodox ( ? ) in thermal response , and a zero breakthrough in the clinical application of pharmaceutical dosage forms that are expected to achieve a stimulus response . It is believed that there will be a growing number of stimulation - responsive drug delivery systems that will enter clinical applications to address the challenges of current drug delivery and benefit humans .

【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R91

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本文編號：1448055