本文關(guān)鍵詞： 中空金納米顆粒 熱敏脂質(zhì)體 光熱效應(yīng) 觸發(fā)釋放 免疫脂質(zhì)體 主動靶向治療　出處：《浙江大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：脂質(zhì)體是藥物傳遞研究領(lǐng)域最好的藥物載體類型之一,然而,控制被包裹的藥物在特定的空間和時間上從脂質(zhì)體中釋放出來依然是一個亟待解決的難題。光熱消融(PTA)是一種采用近紅外(NIR)激光產(chǎn)熱來殺傷腫瘤細胞的技術(shù)；該技術(shù)在腫瘤治療上展現(xiàn)了良好的臨床應(yīng)用前景。但是,僅僅通過PTA治療很難徹底地根治腫瘤,因為熱量分布的不均勻?qū)е履[瘤的部分區(qū)域的熱量低于殺傷熱劑量。在本研究中,我們制備了一種新型的熱敏脂質(zhì)體,又稱光敏脂質(zhì)體。該載藥脂質(zhì)體含有中空金納米顆粒(hollow gold nanospheres, HAuNS)和阿霉素(doxorubicin,DOX)。 中空金納米顆粒(hollow gold nanospheres, HAuNS),其粒徑為35.6±1.7nm,多分散系數(shù)PI為0.003。近紅外下具備良好的表面等離子共振(surface plasmon resonance)光學(xué)特性,可以吸收近紅外光并產(chǎn)生熱量。透射電子顯微鏡結(jié)果已經(jīng)驗證,HAuNS經(jīng)疏水性修飾后,可以粘附在熱敏脂質(zhì)膜上。在NIR激光照射條件下,光敏脂質(zhì)體展現(xiàn)了光熱效應(yīng),還可以控制藥物釋放。我們的實驗結(jié)果表明,NIR激光照射條件下,DOX從光敏脂質(zhì)體(DOXHAuNS-TSL)中快速且持續(xù)地釋放出來。在體外的釋放研究中,NIR照射下,24h內(nèi),DOX從DOXHAuNS-TSL中的累積釋放量提高了近40%；而無NIR照射下,24h內(nèi),DOX從DOXHAuNS-TSL中的累積釋放量不超過6%。主要是由于疏水性的HAuNS粘附在脂質(zhì)膜上,吸光產(chǎn)熱,升高的溫度達到脂質(zhì)體的相轉(zhuǎn)變溫度進而提高了脂質(zhì)膜的通透性。 我們的數(shù)據(jù)也表明,較之單一的DOXHAuNS-TSL,單一的DOX-TSL,或者HAuNS-TSL結(jié)合NIR激光照射；采用DOXHAuNS-TSL結(jié)合NIR激光照射,呈現(xiàn)更為顯著的細胞毒性。主要由以下三方面作用造成：1)光熱消融(PTA)效應(yīng),2)DOX從DOXHAuNS-TSL中的觸發(fā)導(dǎo)致細胞內(nèi)的藥物濃度增加,3)光熱效應(yīng)和DOX藥物作用的聯(lián)合作用。而且,體內(nèi)抗腫瘤研究結(jié)果表明,由DOXHAuNS-TSL結(jié)合NIR激光照射介導(dǎo)的光熱和化學(xué)治療聯(lián)合效應(yīng),較之由HAuNS-TSL結(jié)合NIR激光照射介導(dǎo)的光熱消融(PTA)效應(yīng),展現(xiàn)更顯著徹底的抗腫瘤效果。揭示在腫瘤的PTA臨床應(yīng)用治療中,本研究的DOXHAuNS-TSL結(jié)合NIR激光照射介導(dǎo)的聯(lián)合效應(yīng)具備重要的參考價值和方向性意義。 在光敏脂質(zhì)體基礎(chǔ)上,引入Her2抗體,通過化學(xué)修飾對其進行表面修飾與嫁接,制備Her2免疫光敏脂質(zhì)體,可以特異性地被BT474及SKOV3所攝取。在BT474/A549或SKOV3/A549細胞共孵育體系中,DOXHAuNS-Her2-TSL能夠特異性地主動靶向至BT474或者SKOV3細胞；并且導(dǎo)致SKOV3/A549體系中,SKOV3的相對存活率從47.4%下降至22.4%；BT474/A549體系中,BT474的相對存活率從從54.3%降至29.1%。在荷SKOV3/A549雙腫模型動物體內(nèi)分布研究中,DOXHAuNS-TSL更多地靶向至SKOV3實體瘤。 在抗腫瘤藥效學(xué)研究中,我們數(shù)據(jù)表明,照射NIR條件下,較之DOXHAuNS-TSL組,DOXHAuNS-Her2-TSL組展現(xiàn)更為優(yōu)良的抗腫瘤效果。主要是它能夠主動靶向至腫瘤部位,進一步擴大了光敏脂質(zhì)體的光熱和化學(xué)治療聯(lián)合抗腫瘤的效應(yīng)。
[Abstract]:Liposome is one of the best drug carrier types in the field of drug delivery however, control wrapped drugs in specific space and time of release from liposomes is still a problem to be solved urgently. Photothermal ablation (PTA) is a kind of using near infrared (NIR) laser heat to kill tumor cells the technology; technology shows a good prospect of clinical application in tumor therapy. However, only by PTA treatment is difficult to completely cure the tumor, because due to the uneven part of the tumor killing agent the amount of heat than the heat distribution of the heat. In this study, we prepared a novel thermosensitive lipid body the preparation, also known as photosensitive liposomes. The drug loaded liposomes containing hollow gold nanoparticles (hollow gold nanospheres, HAuNS) and adriamycin (doxorubicin, DOX).
The hollow gold nanoparticles (hollow gold nanospheres, HAuNS), the particle size is 35.6 + 1.7nm, the polydispersity index PI 0.003. near infrared with surface plasmon resonance (surface plasmon resonance) good optical properties, can absorb near-infrared light and generate heat. Transmission electron microscopy results have been verified by hydrophobic modified HAuNS that can adhere to the lipid membrane. In the thermal NIR laser irradiation conditions, photosensitive liposomes showed photothermal effect, can control drug release. Our experimental results show that the NIR laser irradiation, DOX from photosensitive liposomes (DOXHAuNS-TSL) in rapid and sustained release. In the study of in vitro release NIR, under the irradiation of 24h, the cumulative release amount of DOX from DOXHAuNS-TSL increased by nearly 40%; without NIR irradiation, 24h, cumulative release amount of DOX from DOXHAuNS-TSL is not more than 6%. is mainly due to sparse The water induced HAuNS adheres to the lipid membrane and absorbs heat to produce heat. The elevated temperature reaches the phase transition temperature of the liposome and thus improves the permeability of the lipid membrane.
Our data also showed that, compared with single DOXHAuNS-TSL, single DOX-TSL, HAuNS-TSL or NIR combined with laser irradiation; using DOXHAuNS-TSL combined with NIR laser irradiation, showing a more significant cytotoxicity. Mainly from the following three aspects: 1) caused by photothermal ablation (PTA) effect, 2) DOX DOXHAuNS-TSL in the lead from the trigger increase the intracellular drug concentration, 3) the combined effect of photothermal effect and DOX drug effects. Moreover, the anti-tumor in vivo study showed that the combined effects of treatment by DOXHAuNS-TSL combined with NIR laser irradiation mediated by thermal and chemical, than by HAuNS-TSL combined with NIR laser irradiation mediated photothermal ablation (PTA) effect, show more completely significant anti-tumor effect. PTA revealed in the clinical application of treatment of cancer, this study combined effect of DOXHAuNS-TSL combined with NIR laser irradiation mediated has important reference value and direction of Italy Righteousness.
In the photosensitive liposomes on the basis of the introduction of Her2 antibody by chemical modification of surface modification and grafting on the preparation of Her2 immune photosensitive liposomes can specifically by BT474 and SKOV3. The uptake in BT474/A549 or SKOV3/A549 cells were incubated in the system, DOXHAuNS-Her2-TSL can be specifically targeting to BT474 or SKOV3 cells; and lead to the SKOV3/A549 system, the relative survival rate decreased from 47.4% to 22.4% SKOV3; the BT474/A549 system, the relative survival rate from 54.3% fell to 29.1%. in SKOV3/A549 bearing double swollen distribution in vivo animal model research in BT474, DOXHAuNS-TSL is more targeted to SKOV3 solid tumor.
The anti tumor effect of our data show that NIR irradiation conditions, compared to DOXHAuNS-TSL group, DOXHAuNS-Her2-TSL group showed more excellent antitumor effect. It is mainly to active targeting to the tumor site, to further expand the effect of thermal and chemical treatment of photosensitive liposomes combined with anti tumor.

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R943

【共引文獻】

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本文編號：1447093