本文關(guān)鍵詞：針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程的納米藥物遞釋系統(tǒng)抗乳腺癌轉(zhuǎn)移的研究　出處：《中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的主要原因之一。據(jù)報(bào)道,90%以上的乳腺癌患者死亡是由腫瘤轉(zhuǎn)移造成的。因此,在乳腺癌治療中,有效抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移意義重大。納米載藥系統(tǒng)在抗腫瘤藥物的靶向輸送和腫瘤治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),但由于轉(zhuǎn)移灶體積小、數(shù)量多且高度分散在侵入器官中,即使是納米載體也難通過(guò)被動(dòng)靶向分布到腫瘤轉(zhuǎn)移部位�；诩{米技術(shù)靶向腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物輸送依然面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本文利用高分子材料學(xué)、藥劑學(xué)、藥效學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和腫瘤學(xué)等手段,針對(duì)乳腺癌的轉(zhuǎn)移過(guò)程,制備了3種不同的藥物輸送系統(tǒng),分別針對(duì)(1)腫瘤細(xì)胞從原位瘤脫離并轉(zhuǎn)移,(2)腫瘤細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)存活并附著于侵入器官,(3)腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成和生長(zhǎng)共三個(gè)階段抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。首先通過(guò)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合反應(yīng)合成了嵌段共聚物mPEG-PDPA10,利用mPEG-PDPA10包載近紅外染料1,1'-雙十八烷基-3,3,3,3-四甲基吲哚三碳花菁碘化物(DiR),制備了一種粒徑小于30 nm、具有光熱效應(yīng)的納米制劑DPN。通過(guò)考察DPN體外光熱效應(yīng)及其對(duì)腫瘤細(xì)胞存活率和遷移能力的影響,初步評(píng)價(jià)了DPN光熱治療抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的潛力。在乳腺癌原位模型中,利用活體熒光成像研究了DPN的體內(nèi)分布,并通過(guò)光聲成像技術(shù),進(jìn)一步考察了DPN在腫瘤內(nèi)部的分布;通過(guò)藥效試驗(yàn),考察了DPN光熱效應(yīng)對(duì)乳腺癌原位瘤和肺轉(zhuǎn)移的治療效果。結(jié)果表明,DPN在激光照射下,能夠介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞升溫,從而殺傷腫瘤細(xì)胞,降低腫瘤細(xì)胞的遷移能力;DPN能夠蓄積在原位瘤,具有高腫瘤滲透性,可有效分布到腫瘤深部;DPN光熱效應(yīng)能通過(guò)抑制原位瘤的生長(zhǎng)、降低腫瘤細(xì)胞的遷移能力,有效抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。在mPEG-PDPA10基礎(chǔ)上增加單體的投料量,我們合成了mPEG-PDPA20,利用mPEG-PDPA20包載血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)抑制劑琥珀布考(SCB),制備了一種pH敏感的蠕蟲狀膠束PWM,并在體外考察了PWM的包封率、載藥量及釋藥特性,在細(xì)胞水平和動(dòng)物水平初步評(píng)價(jià)了PWM抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的可行性和有效性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,PWM能顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲,有效降低乳腺癌細(xì)胞VCAM-1的表達(dá)及其與單核細(xì)胞間粘附;PWM在乳腺癌侵入器官(肺部)分布較高,并能分布到肺轉(zhuǎn)移灶;在乳腺癌原位轉(zhuǎn)移模型中,PWM雖然對(duì)原位瘤幾乎沒(méi)有明顯治療效果,但顯著抑制了乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移抑制率高達(dá)86.6%。為了提高納米藥物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移灶的靶向性,我們利用單核細(xì)胞作為納米藥物載體。在合成Legumain(LGMN)敏感性的聚苯乙烯馬來(lái)酸酐-丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺-美登素DM1(SMA-AAN-DM1,SAD)偶聯(lián)物基礎(chǔ)上,把SAD膠束包載于單核細(xì)胞中,制備了一種主動(dòng)靶向的酶敏感智能遞釋系統(tǒng)M-SAD,考察了SAD的粒徑分布、酶敏釋放特性、細(xì)胞毒性和細(xì)胞攝取等,并對(duì)單核細(xì)胞表型、LGMN的表達(dá)進(jìn)行了研究,結(jié)果表明,SAD釋放具有LGMN響應(yīng)性;單核細(xì)胞中LGMN表達(dá)極低,但在腫瘤微環(huán)境中單核細(xì)胞能更快地分化為巨噬細(xì)胞,胞內(nèi)LGMN表達(dá)增高,將促使藥物快速釋放。隨后我們?cè)诩?xì)胞和動(dòng)物水平上初步評(píng)價(jià)了M-SAD抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的效果,發(fā)現(xiàn)M-SAD能夠顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲;在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型中,M-SAD能有效分布到肺部,并能進(jìn)一步分布到肺轉(zhuǎn)移灶,在轉(zhuǎn)移部位發(fā)揮殺傷腫瘤作用,顯著抑制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。
[Abstract]:A novel nano - drug delivery system with particle size less than 30 nm was prepared by means of photoacoustic imaging . In order to improve the targeting of nano - drug to tumor metastasis , we studied the effect of M - SAD on the lung metastasis of breast cancer .

【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943;R96

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