本文關(guān)鍵詞：DAPY類HIV-1抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與抗HIV活性研究　出處：《武漢工程大學(xué)》2015年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：二芳基嘧啶類化合物(DAPYs)是一類重要的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs),具有高效、低毒和高選擇性等優(yōu)點(diǎn),已成為抗AIDS藥物的重要研究方向之一。目前對(duì)DAPY進(jìn)行的修飾工作主要集中在“左翼”(Ⅱ翼)的芳環(huán)、嘧啶環(huán)以及左翼與嘧啶環(huán)的鏈接基“X”上。分子設(shè)計(jì)部分:研究以TMC120為先導(dǎo)物,將X由傳統(tǒng)的單原子連接基變?yōu)殡p原子連接基,并對(duì)芳環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾�；谟�(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)(CADD),利用Sybyl X-1.2進(jìn)行分子對(duì)接,設(shè)計(jì)了CH2X-DAPYs。分子對(duì)接結(jié)果顯示,連接基CH2X明顯增加此類分子的柔性,使其能更好適應(yīng)RT的柔性疏水空腔,同時(shí)拉近左翼芳環(huán)與氨基酸Trp229、Tyr188和Tyr181等芳香殘基的距離,增強(qiáng)左翼與芳香性氨基酸殘基Tyr181,Tyr188和Trp229等形成的“疏水口袋”的π-π堆積作用,從而有望提高化合物的抗HIV-1活性和抗耐藥性。目標(biāo)化合物的合成部分:根據(jù)Spychala合成策略,首先,2-硫代嘧啶-4-酮為原料與碘甲烷在稀Na OH溶液中反應(yīng)以81.2%的收率得到甲基硫尿嘧啶(3),經(jīng)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)最佳摩爾投料比為1.00:1.25:1.05(2-硫代尿嘧啶:碘甲烷:氫氧化鈉);接下來,3與對(duì)氰基苯胺發(fā)生無溶劑反應(yīng)以69%的收率得到2-對(duì)氰基苯胺基嘧啶(4);4與三氯氧磷反應(yīng)以64.3%的收率得到中間體4-氯-2-(對(duì)氰基苯胺基)嘧啶(5)。最后,不同的取代芐胺和芐醇分別與中間體5在堿催化條件下反應(yīng),得到20個(gè)結(jié)構(gòu)不同的目標(biāo)產(chǎn)物QH1a-s和QH2a。經(jīng)反應(yīng)條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn),摩爾投料比為芐胺類衍生物:5:K2CO3=2~3:1:2~4時(shí)于二氧六環(huán)中反應(yīng)效果最佳,收率可高達(dá)86.6%;芐醇:5:Na OH=3:1:3時(shí)于二甲基亞砜中反應(yīng)效果最佳,收率為70.4%。合成的目標(biāo)新化合物通過核磁共振氫譜、核磁共振碳譜和質(zhì)譜進(jìn)行了表征,并測試了它們的熔點(diǎn)。本研究還選用與TMC120共晶蛋白受體(PDB:3mec),將所有目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行虛擬活性篩選,結(jié)果顯示部分目標(biāo)分子具有比TMC120高的抗HIV-1生物活性,打分最高的是化合物QH1c。
[Abstract]:Diarylpyrimidine (DAPYs) is an important non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRT Isa), which has the advantages of high efficiency, low toxicity and high selectivity. At present, the modification of DAPY is mainly focused on the "left wing" (鈪，

本文編號(hào)：1414184