發(fā)布時(shí)間：2018-01-03 05:41

  本文關(guān)鍵詞：A54修飾葡聚糖-PLGA嫁接物膠束的靶向遞藥研究　出處：《浙江大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：特異性遞送化療藥物及磁共振成像對(duì)比劑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞是高效腫瘤靶向治療和磁共振成像需要解決的問題之一。本研究在具有腫瘤組織被動(dòng)靶向功能的葡聚糖-聚(乳酸-羥基乙酸)嫁接物(Dex-PLGA)膠束的研究基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)并合成了經(jīng)噬菌體展示技術(shù)篩選得到的主動(dòng)靶向多肽A54(AGKGTPSLETTP)修飾葡聚糖-聚(乳酸-羥基乙酸)嫁接物(A54-Dex-PLGA)膠束。制備得到的A54-Dex-PLGA嫁接物膠束具有較低的臨界膠束濃度(22.51μg mL-1)和較小的粒徑(50 nm左右),并且可以有效包載抗腫瘤藥物阿霉素(包封率高于75%),其體外藥物釋放可持續(xù)72 h。A54-Dex-PLGA嫁接物膠束對(duì)兩種肝癌細(xì)胞系(BEL-7402和HepG2細(xì)胞系)同時(shí)表現(xiàn)出了較強(qiáng)的內(nèi)在化能力,但在BEL-7402肝癌細(xì)胞的內(nèi)在化能力要強(qiáng)于對(duì)HepG2肝癌細(xì)胞。體外腫瘤細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)證明了A54-Dex-PLGA嫁接物的低細(xì)胞毒性和載阿霉素嫁接物膠束對(duì)肝癌細(xì)胞BEL-7402的有效抑制作用。荷瘤模型動(dòng)物體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證明載阿霉素嫁接物膠束在肝癌BEL-7402組織中的蓄積顯著強(qiáng)于HepG2肝癌組織。合成得到的A54-Dex-PLGA嫁接物膠束載體可同時(shí)包載超順磁性氧化鐵納米粒(SPIO)作為MR成像對(duì)比劑。共載超順磁性氧化鐵納米粒后,對(duì)阿霉素的包封率及嫁接物膠束對(duì)阿霉素的載藥量均無(wú)顯著變化,藥物包封率在80%左右,載藥量在3.8%左右。阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束擁有小于100 nm的粒徑,外加磁場(chǎng)法研究結(jié)果表明磁性納米粒被成功包裹入膠束,且具有良好的分散性。阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束的體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,A54的修飾以及超順磁性納米粒的包載對(duì)嫁接物膠束的藥物釋放無(wú)顯著影響。細(xì)胞共孵育體系的競(jìng)爭(zhēng)性攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明A54修飾阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束能夠特異性地被BEL-7402細(xì)胞所攝取。MTT法和活細(xì)胞染色法實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了經(jīng)靶向多肽A54修飾后的阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束的抗腫瘤藥效(IC50約為0.56 μg/mL)明顯強(qiáng)于非A54修飾阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束(IC50約為1.24 μg/mL).體外細(xì)胞MR成像結(jié)果同樣證明阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束能夠特異性結(jié)合肝癌細(xì)胞BEL-7402；采用BEL-7402裸鼠原位移植肝癌模型進(jìn)行體內(nèi)MR成像實(shí)驗(yàn),進(jìn)一步驗(yàn)證阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束的體內(nèi)靶向效果。模型動(dòng)物的抗腫瘤藥效學(xué)研究表明,A54-Dex-PLGA/DOX/SPIO膠束能有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng),相比于市售鹽酸阿霉素注射劑,能顯著降低藥物的毒副作用。本研究結(jié)果表明,A54-Dex-PLGA嫁接物膠束通過(guò)A54靶向多肽的介導(dǎo),能夠顯著提高抗腫瘤藥物的腫瘤組織靶向性,實(shí)現(xiàn)BEL-7402肝癌細(xì)胞的特異性攝取,可在提高藥物抗腫瘤療效的同時(shí)降低其毒性,同時(shí)能夠包載SPIO作為MRI對(duì)比劑,在肝癌靶向磁共振分子成像中具有良好的應(yīng)用前景,成功構(gòu)建了集診斷和治療于一體的多功能嫁接物膠束遞藥系統(tǒng)A54-Dex-PLGA/DOX/SPIO。
[Abstract]:In vitro tumor cytotoxicity test showed that the micelles of adriamycin and magnetic nanoparticles were successfully encapsulated into micelle and had good dispersibility . The results of experiments in vitro showed that the micelles of adriamycin and magnetic nanoparticles had no significant effect on the drug release of hepatoma cells BEL - 7402 . The results of competitive uptake of A54 - PLGA graft micelle showed that A54 - PLGA graft micelle could be absorbed by BEL - 7402 cells . In vivo MR imaging results show that the micelles of adriamycin and magnetic nanoparticles can specifically bind to the hepatoma cell BEL - 7402 ; the in vivo MR imaging experiment is carried out by using a BEL - 7402 nude mouse orthotopic liver cancer model to further verify the targeting effect of the adriamycin and the magnetic nanoparticle co - loaded graft micelle .

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943

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本文編號(hào)：1372633