本文關(guān)鍵詞：基于中藥化學(xué)成分庫篩選HIV核糖核酸酶H抑制劑及核糖核酸酶H與整合酶雙重抑制劑，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《河北醫(yī)科大學(xué)》 2013年

基于中藥化學(xué)成分庫篩選HIV核糖核酸酶H抑制劑及核糖核酸酶H與整合酶雙重抑制劑

鄧聯(lián)柏  

【摘要】：由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）即艾滋病，是以全身免疫系統(tǒng)嚴重損害為特征的惡性傳染病。自1981年發(fā)現(xiàn)首例AIDS至今，已發(fā)展到全世界200多個國家和地區(qū)，給世界造成了巨大的損失。 HIV的繁殖有多個階段，其中的一些關(guān)鍵酶成為藥物設(shè)計靶點。目前廣泛應(yīng)用于抗HIV的上市藥物有：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進入抑制劑和整合酶抑制劑五大類。盡管這些藥物在抗AIDS治療中發(fā)揮了巨大作用，但由于耐藥病毒株的不斷出現(xiàn)，亟需新型抗AIDS藥物。當前抗HIV新藥研究主要從兩方面進行，一方面針對已知靶點開發(fā)新藥，另一方面尋找具有新作用機制和新靶點的藥物。 HIV-1核糖核酸酶H（RNase H）是逆轉(zhuǎn)錄酶上具有獨特酶功能的催化區(qū)域，可以作為獨立的靶點進行藥物設(shè)計，成為近年來備受關(guān)注的抗HIV藥物研究新靶點。目前，尚未有上市的RNase H抑制劑類抗HIV藥物，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的RNase H抑制劑主要通過化學(xué)合成得到，常見的有二酮酸類、N-酰基腙類、嘧啶羧酸類及硝基呋喃類等；來源于中藥的化學(xué)成分很少，主要有大黃素類、沒食子�；惖�。 臨床實踐已表明，對于復(fù)雜性疾病單一靶點的藥物很難達到預(yù)期治療效果，針對HIV生命周期的多個環(huán)節(jié)，多靶點抑制劑的發(fā)現(xiàn)就成為當前抗AIDS藥物研究的新熱點�；贖IV-1RNase H與整合酶（IN）結(jié)構(gòu)相似性，可開發(fā)作用于RNase H和IN的雙重抑制劑為抗AIDS多靶點藥物。本實驗室在IN的結(jié)構(gòu)模擬及其抑制劑篩選方面已做了大量工作，為發(fā)現(xiàn)RNase H/IN雙重抑制劑奠定了工作基礎(chǔ)。 我國中藥資源豐富，，運用中醫(yī)藥治療AIDS獨具特色，在成方、單味中藥、有效成分抗HIV和治療AIDS方面積累了豐富的臨床和實驗數(shù)據(jù)。本研究將通過廣泛收集國內(nèi)外文獻報道治療AIDS的復(fù)方，計算復(fù)方中各單味中藥的使用頻率并排序；優(yōu)先選擇頻率高的單味中藥收集其已知的化學(xué)成分，同時收集已知具有抗HIV活性的天然化合物，組建抗HIV中藥化學(xué)成分數(shù)據(jù)庫（抗HIVTCMCD）。利用已知的RNase H及其抑制劑的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，綜合運用分子模擬技術(shù)和計算機輔助藥物設(shè)計的各種理論和方法，構(gòu)建RNase H抑制劑藥效團模型和靶蛋白活性位點分布模型，基于藥效團模型和分子對接等虛擬篩選方法，對購買的中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫（TCMD）和自主構(gòu)建的抗HIVTCMCD進行篩選，發(fā)現(xiàn)新的RNase H抑制劑。在此基礎(chǔ)上，基于IN的結(jié)構(gòu)再篩選，以發(fā)現(xiàn)作用于RNase H/IN的雙重抑制劑，并在分子水平揭示抑制劑的作用機制，為從中藥中挖掘具有新靶點和新機制的抗HIV單靶點和多靶點藥物打下扎實的工作基礎(chǔ)。 目的：通過整理分析國內(nèi)外臨床和實驗研究中常用的抗AIDS復(fù)方，探究其用藥特點和規(guī)律；構(gòu)建抗HIVTCMCD；基于已知的RNase H及其抑制劑的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，利用分子模擬技術(shù)和計算機輔助藥物設(shè)計方法，對TCMD和抗HIVTCMCD進行虛擬篩選，從中藥化學(xué)成分中發(fā)掘新類型的RNase H抑制劑、IN抑制劑以及RNase H/IN雙重抑制劑，為開發(fā)新型天然抗HIV單靶點和多靶點藥物奠定基礎(chǔ)。 方法： 1對國內(nèi)外臨床或?qū)嶒炑芯恐凶饔幂^明確的抗AIDS復(fù)方，運用統(tǒng)計學(xué)方法計算復(fù)方中單味中藥的使用頻率，探究其用藥特點和規(guī)律。 2利用分子模擬軟件，構(gòu)建抗HIV中藥化學(xué)成分數(shù)據(jù)庫（抗HIVTCMCD）。 3根據(jù)已知的RNase H及其抑制劑復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，利用分子模擬技術(shù)和藥效團識別方法構(gòu)建RNase H抑制劑藥效團模型和靶蛋白活性位點分布模型。 4基于藥效團和分子對接等數(shù)據(jù)庫搜索方法對TCMD和抗HIVTCMCD進行篩選，從中藥化學(xué)成分中挖掘潛在RNase H抑制劑、IN抑制劑以及RNase H/IN雙重抑制劑。 5利用分子對接方法得到抑制劑與靶蛋白的最佳結(jié)合模式，從分子水平揭示其作用機制，為抑制劑的結(jié)構(gòu)改造和修飾指明方向。 6利用定量構(gòu)效關(guān)系研究方法，構(gòu)建RNase H抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系模型。 結(jié)果： 1收集整理了文獻報道的國內(nèi)外用于臨床或?qū)嶒炑芯靠笰IDS復(fù)方149個，從中精選出作用較明確的77個復(fù)方，其中抗病毒復(fù)方44個，提高免疫力和改善患者癥狀的復(fù)方33個，計算復(fù)方中單味中藥的使用頻率并排序，頻率高的前10味中藥材分別是甘草、黃芪、黃芩、人參、金銀花、丹參、柴胡、當歸、白花蛇舌草、紫花地丁。除人參和當歸外，其它8味中藥均已發(fā)現(xiàn)具有抗HIV活性。 2優(yōu)先選擇排序靠前的單味中藥收集其已知的化學(xué)成分，同時收集已知具有抗HIV活性的天然化合物，組建抗HIVTCMCD。目前，該數(shù)據(jù)庫已錄入來源于黃芪（98個）、黃芩（80個）、甘草（258個）、金銀花（155個），共計591個化合物。 3根據(jù)受體-配體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)中HIV-1RNase H與3個嘧啶羧酸類抑制劑的相互作用關(guān)系，利用分子模擬技術(shù)和藥效團識別方法構(gòu)建了RNase H二價金屬離子抑制劑的4點藥效團模型和靶蛋白活性位點分布模型。4點藥效團模型中，包含了三個氫鍵受體以及一個芳香環(huán)疏水中心。 4將3個已知活性的抑制劑與靶蛋白活性位點分布模型對接，結(jié)果顯示對接打分高低與抑制劑活性高低順序一致，初步證明了所建靶蛋白活性位點分布模型具有一定的合理性。 5基于藥效團模型和分子對接等虛擬篩選方法對TCMD進行篩選，得到了多種新結(jié)構(gòu)類型的潛在RNase H抑制劑，其中以黃酮類化合物最多并且與靶蛋白結(jié)合最好；再將這些潛在抑制劑與IN靶蛋白活性位點分布模型進行對接，得到了RNase H/IN雙重抑制劑，有黃酮類、萜類、生物堿類等，其中也以黃酮類化合物居多，但它們與RNase H和IN的結(jié)合方式不同。已知具有抗乙肝病毒活性的萜類化合物T-1與兩個酶對接得分都最高，是非常具有進一步研究價值的潛在雙重抑制劑。 6基于RNase H靶蛋白活性位點分布模型對抗HIVTCMCD（篩選時數(shù)據(jù)庫中只有來源于黃芩和黃芪兩味藥的化學(xué)成分）進行篩選，得到多個潛在的RNase H抑制劑，其中來源于黃芩的黃芩素和黃芩苷已有文獻報道，體外實驗中能抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，本研究從分子水平揭示出黃芩素和黃芩苷是作用于逆轉(zhuǎn)錄酶的RNase H區(qū)域，且屬于二價金屬離子抑制劑；基于IN靶蛋白活性位點分布模型篩選抗HIVTCMCD，得到多個潛在的RNase H/IN雙重抑制劑，其中來源于黃芩的黃芩素經(jīng)文獻報道是一個能作用于逆轉(zhuǎn)錄酶和IN的雙重抑制劑，本研究從分子水平揭示出黃芩素結(jié)合于逆轉(zhuǎn)錄酶的RNase H區(qū)和整合酶的疏水區(qū)域。 7通過二維定量構(gòu)效關(guān)系研究，建立了硝基呋喃類抑制劑定量構(gòu)效關(guān)系模型，發(fā)現(xiàn)氫鍵受體原子數(shù)對這類抑制劑的抑制活性影響最大。 結(jié)論： 1通過計算復(fù)方中單味中藥的使用頻率，發(fā)現(xiàn)抗AIDS復(fù)方是以具有抗HIV活性的單味中藥入藥為主。 2通過3個已知活性的嘧啶羧酸類抑制劑與靶蛋白活性位點分布模型對接結(jié)果，驗證了所建靶蛋白活性位點分布模型的合理性。 3從TCMD和抗HIVTCMCD中都篩選到潛在的RNase H抑制劑、IN抑制劑以及RNase H/IN雙重抑制劑，表明它們可能是抗HIV中藥發(fā)揮藥效的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，并明確了它們的作用靶點和機制。 4從TCMD中篩選到的萜類化合物T-1與RNase H和IN對接得分都很高，并且已知T-1具有抗乙肝病毒的活性，因此T-1是非常具有進一步研究價值的抗HIV雙重抑制劑。 5從抗HIVTCMCD中篩選到的黃芩素和黃芩苷，與文獻報道的實驗結(jié)果相符合，進一步驗證了所建用于數(shù)據(jù)庫篩選的藥效團模型和靶蛋白活性位點分布模型的合理性。 6從TCMD和抗HIVTCMCD篩選得到的RNase H抑制劑、IN抑制劑以及RNase H/IN雙重抑制劑，有黃酮類、萜類、生物堿類等，它們都屬于新的先導(dǎo)化合物類型，其中以黃酮類化合物最多，且與靶蛋白結(jié)合最好。由此可見，黃酮類化合物可能是中藥發(fā)揮抗HIV作用的最主要物質(zhì)基礎(chǔ)。這將為抗HIV單靶點和多靶點藥物研發(fā)、抗HIV新復(fù)方配伍和抗HIV中藥現(xiàn)代化奠定基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R914;R512.91
【目錄】：

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4 毛青;;HIV/HCV合并感染時病毒間相互作用研究進展[A];中華醫(yī)學(xué)會第五次全國艾滋病、病毒性丙型肝炎暨全國熱帶病學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2011年

5 趙紅心;;如何調(diào)整抗HIV治療方案[A];中華醫(yī)學(xué)會第五次全國艾滋病、病毒性丙型肝炎暨全國熱帶病學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2011年

6 張彤;焦艷梅;吳昊;;HIV早期感染細胞因子水平與疾病進程相關(guān)性研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第五次全國艾滋病、病毒性丙型肝炎暨全國熱帶病學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2011年

7 董繼鵬;李洪娟;劉穎;王健;;273例HIV/AIDS人群臟腑熱態(tài)特征分析及其臨床意義[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會防治艾滋病分會第八次年會論文集[C];2011年

8 魯偉;李麗松;殷迎春;毛永惠;湯文山;陳粵麗;孫紹洪;劉鴻斌;孟麗蕊;徐穩(wěn);向文蔚;白園;黃金蓮;李雙華;夏紅;楊婧婷;鄒芳;張艷芬;;口腔頜面部為首發(fā)癥狀的HIV感染病例臨床分析[A];玉溪市醫(yī)學(xué)會第九屆口腔學(xué)術(shù)年會論文集[C];2009年

9 馬海莉;陳璐;;昆明地區(qū)70名獻血者HIV感染情況及行為特征分析[A];中國輸血協(xié)會第五屆輸血大會論文專集（摘要篇）[C];2010年

10 姚嵩;史四九;張澤坤;;安徽省HIV/AIDS患者異煙肼結(jié)核預(yù)防性治療初步研究進展[A];2011年中國防癆協(xié)會全國學(xué)術(shù)會議論文集[C];2011年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 黃東臨;[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2007年

2 國文;[N];中國醫(yī)藥報;2008年

3 靜雨;[N];中國醫(yī)藥報;2002年

4 余志平;[N];中國醫(yī)藥報;2006年

5 ;[N];健康報;2007年

6 余志平;[N];中國醫(yī)藥報;2006年

7 薛秋和;[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2006年

8 王群;[N];中國醫(yī)藥報;2002年

9 劉景鐸;[N];健康報;2006年

10 本報特約撰稿人 陸志城;[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2005年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 于明艷;基于靶點結(jié)構(gòu)的HIV-1抑制劑和基于分子片段設(shè)計的甲硫氨酰tRNA合成酶抑制劑的研究[D];山東大學(xué);2012年

2 梁永宏;HIV-1抑制劑的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

3 董銘心;新型HIV拮抗劑的設(shè)計、合成與活性評價[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2010年

4 歐陽文杰;Ⅰ型人類免疫缺陷病毒膜融合抑制劑HR212作用機制研究及新型棉酚衍生物抗病毒活性研究[D];武漢大學(xué);2012年

5 凌彥博;新型HIV-1融合抑制劑的研究與基于多肽六股螺旋的人工模擬酶研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2013年

6 朱赟;新型HIV-1多肽抑制劑的篩選及作用機理研究[D];清華大學(xué);2010年

7 夏承來;HIV-1進入抑制劑的篩選和T-20作用機制的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2010年

8 伊長虹;生物大分子的量子和經(jīng)典的理論計算研究[D];山東師范大學(xué);2011年

9 時術(shù)華;HIV-1蛋白酶與抑制劑相互作用的理論研究[D];山東師范大學(xué);2010年

10 張巍;calpain及calpastatin在小鼠皮膚切創(chuàng)愈合過程中作用的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2009年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 江通天;艾滋病合并結(jié)核感染者HIV-1原發(fā)耐藥性分析[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

2 翟維維;云南地區(qū)HIV相關(guān)口腔皰疹病毒1、2、3和4型感染的初步研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

3 劉慧;臨床HIV/AIDS病例臨床流行病學(xué)及皮膚性病特征的回顧性分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

4 張昕;HIV/HCV共感染患者NK細胞數(shù)量與功能變化的研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進修學(xué)院;2011年

5 安明暉;遼寧MSM人群HIV-1原發(fā)感染者病毒全基因組序列特征研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2010年

6 毛芹超;天然來源化合物抗HIV的活性篩選和ADS-J1抑制HIV進入的作用機制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2010年

7 趙鵬;HIV/HCV共感染者自然殺傷細胞表面活化性與抑制性受體表達研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進修學(xué)院;2011年

8 何磊;HIV原發(fā)感染者自然殺傷細胞NKG2A/NKG2C受體變化研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2010年

9 宇方;MSM人群HIV高危行為同伴群干預(yù)研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

10 諶仲杰;帶藥物治療的類年齡結(jié)構(gòu)HIV/AIDS模型[D];信陽師范學(xué)院;2011年

  本文關(guān)鍵詞：基于中藥化學(xué)成分庫篩選HIV核糖核酸酶H抑制劑及核糖核酸酶H與整合酶雙重抑制劑，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：131706