本文關(guān)鍵詞：胡椒堿納米膠束與脂質(zhì)體的制備及其質(zhì)量評價(jià)

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【摘要】：胡椒堿(Piperine,PIP)是常見的辛香料活性成分之一,目前主要作為常用的食材和辛香料食品添加劑應(yīng)用于釀酒和食品制造業(yè)。胡椒堿藥理學(xué)活性廣泛,如:鎮(zhèn)痛、抗炎、抗驚厥、抗腫瘤、抗氧化、降血脂等,但由于其存在溶解度低、生物利用度差等問題,故而在臨床領(lǐng)域的應(yīng)用受到了極大的阻礙。為此,本課題將納米膠束與脂質(zhì)體這兩種新型納米給藥系統(tǒng)分別運(yùn)用于胡椒堿,以達(dá)到增溶、增加穩(wěn)定性與提高生物利用度的目的,從而提高藥物的治療指數(shù),減少藥物的毒副作用,并且對兩種增溶手段進(jìn)行比較,為其在今后臨床的廣泛應(yīng)用提供借鑒。全文主要分為以下五個(gè)部分:第一章綜述本章綜述主要分為兩個(gè)部分,第一部分介紹了辛香料的研究概況及其活性成分增溶技術(shù)的研究進(jìn)展,圍繞包合/包覆技術(shù)、固體分散技術(shù)、微乳、脂質(zhì)體以及納米技術(shù)等五個(gè)方面進(jìn)行了綜述;第二部分闡述了辛香料難溶性活性成分——胡椒堿的理化性質(zhì)、藥理作用以及目前的制劑研究現(xiàn)狀。對辛香料現(xiàn)代制劑技術(shù)及其應(yīng)用研究的綜述為后續(xù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)的開展奠定了理論基礎(chǔ)。第二章處方前研究本章建立了高效液相色譜法(HPLC)測定胡椒堿體外樣品中藥物含量的方法,并對其進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。此方法專屬性良好,線性范圍0.5-100μg/mL(n=3,R2=0.9997);定量限為14 ng,檢測限為5 ng;樣品的日內(nèi)及日間精密度均小于2%。測定了胡椒堿在不同種溶出介質(zhì)中的平衡溶解度,結(jié)果顯示胡椒堿在水中的平衡溶解度最低,僅有20.21μg/mL,在pH 1.2 HCl溶液與pH 7.4的磷酸鹽緩沖液中的溶解度雖略微高一點(diǎn),但也只有36.12μg/mL與33.69μg/mL,這些結(jié)果都表明胡椒堿難溶于水,為后續(xù)的制劑開發(fā)等提供了參考依據(jù)。第三章胡椒堿納米膠束的制備及其體外評價(jià)本章首先利用薄膜分散法制備了胡椒堿載藥的磷脂-膽酸鈉-聚維酮三元混合納米膠束,并結(jié)合單因素與正交設(shè)計(jì)法對其處方進(jìn)行優(yōu)化,得到最佳處方為:胡椒堿投藥量5 mg,藥脂比為1:80,膽酸鈉用量為0.3 g,PVP K-30用量為0.4 g。其次,對按最佳處方制備的胡椒堿納米膠束進(jìn)行了各項(xiàng)體外性質(zhì)評價(jià),結(jié)果顯示胡椒堿納米膠束呈類球形均勻分布、粒徑較小,平均粒徑約為13.08±0.58nm,zeta電位為-22.33±2.73mv,包封率高達(dá)89.81±1.53%。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明胡椒堿納米膠束在60°c以下,30天內(nèi)具有良好的熱穩(wěn)定性。體外釋藥結(jié)果表明,在三種不同溶出介質(zhì)中,胡椒堿原料藥在72h內(nèi)的累積釋藥率僅有60%左右,而胡椒堿納米膠束在72h內(nèi)的釋藥度均大于95%,明顯高于原料藥,說明納米膠束對胡椒堿起到了良好的增溶作用。第四章胡椒堿納米脂質(zhì)體的制備及其體外評價(jià)本章采用磷脂、膽固醇為主要載體,同時(shí)加入膽酸鈉和肉豆蔻酸異丙酯,以薄膜分散-水合法制備了胡椒堿載藥的多相脂質(zhì)體,以單因素試驗(yàn)及正交優(yōu)化設(shè)計(jì)對其進(jìn)行處方篩選,得到最佳處方為:藥脂比為1:30,磷脂與膽固醇的比為6:1,ipm用量為0.5g,膽酸鈉用量為0.4g。對按照最佳處方制得的胡椒堿納米脂質(zhì)體進(jìn)行物理化學(xué)表征,結(jié)果發(fā)現(xiàn),胡椒堿納米脂質(zhì)體呈類球形分布均勻,平均粒徑為86.85±1.4nm,zeta電位為-41.4±3.1mv,包封率可達(dá)91.53±0.89%,且30天內(nèi)60°c以下穩(wěn)定性較好。胡椒堿體外釋放結(jié)果表明,所制備的納米脂質(zhì)體能夠顯著增大胡椒堿的體外釋藥量,72h在水中最高可達(dá)94.03%。第五章胡椒堿及其納米制劑大鼠腸吸收特性及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)考察本章以sd大鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型,建立了高效液相色譜法(hplc)測定胡椒堿體內(nèi)樣品中藥物含量的方法,并對其進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。此方法專屬性良好,線性范圍50-2500ng/ml(n=6,r2=0.9971);樣品的日內(nèi)及日間精密度均小于4%;樣品回收率在98.77%-101.21%之間,rsd均3%;檢測限為7ng/ml,定量限為18ng/ml。以自制的胡椒堿納米膠束及脂質(zhì)體作為受試制劑,以胡椒堿原料藥作為對照,對其進(jìn)行大鼠在體腸吸收特性以及體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)的考察,結(jié)果顯示胡椒堿納米膠束及脂質(zhì)體均能顯著提高藥物在大鼠體內(nèi)的腸吸收以及生物利用度。大鼠在體腸吸收實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度的胡椒堿在小腸的三個(gè)腸段(十二指腸、空腸、回腸)均有吸收,但吸收存在顯著的差異,結(jié)果表明回腸為胡椒堿的最佳吸收部位,空腸及十二指腸次之;藥物濃度在10μg/ml時(shí)的回腸吸收百分率最大,但也僅有5.621%,說明胡椒堿原料藥在大鼠小腸的吸收較差;藥物濃度為5μg/ml、10μg/ml、15μg/ml的胡椒堿在回腸的吸收速率常數(shù)ka值分別為(0.0531±0.059)/h,(0.0598±0.055)/h及(0.0407±0.026)/h且數(shù)值間均具有顯著性差異,因而可根據(jù)其吸收速率常數(shù)的變化趨勢推測胡椒堿在大鼠小腸的吸收可能是被動(dòng)擴(kuò)散與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)同時(shí)存在。此外,還發(fā)現(xiàn)相對于胡椒堿原料藥,不同濃度的胡椒堿納米膠束及脂質(zhì)體在小腸不同腸段的吸收均有明顯的提升,說明胡椒堿納米制劑可顯著提高大鼠小腸對胡椒堿的吸收。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明,相對于胡椒堿原料藥(946.40 ng/mL),48 h內(nèi)胡椒堿納米膠束及脂質(zhì)體的Cmax分別增加到1368.93ng/mL和2588.99 ng/m L,分別提高了1.45和2.74倍;胡椒堿納米膠束及脂質(zhì)體組的AUC0-48h分別為20336.41和51473.85h·ng/mL,約為胡椒堿原料藥組(14157.01 h·ng/m L)的1.44和3.64倍;t1/2、MRT顯著延長,納米膠束及脂質(zhì)體口服給藥的半衰期t1/2為原料藥的1.17-1.60倍,MRT為原料藥的1.06-1.34倍,說明兩種納米制劑均可顯著提高胡椒堿的口服吸收,提高生物利用度,但納米脂質(zhì)體的體內(nèi)吸收效果較納米膠束更為明顯,并且這一結(jié)果與胡椒堿大鼠在體腸吸收特性考察的結(jié)果一致。此外,胡椒堿原料藥及其納米制劑的體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)與其在雙蒸水、pH 1.2 HCl溶液以及pH 7.4磷酸鹽緩沖液三種介質(zhì)中的體外釋藥均具有良好的體內(nèi)外相關(guān)性。
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943

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