本文關(guān)鍵詞：肝纖維化新靶標(biāo)BRD4蛋白抑制機(jī)制研究與虛擬篩選

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【摘要】：在后基因組時(shí)代,基因表達(dá)中的表觀遺傳已然成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn),受到了越來(lái)越多人的重視。組蛋白的翻譯后修飾,通常又叫做組蛋白密碼,作為表觀遺傳中的重要內(nèi)容之一,可以影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)并且決定著核染色體的整體形態(tài)。能夠識(shí)別組蛋白或DNA共價(jià)修飾的的表觀遺傳標(biāo)記物被稱(chēng)作是“Readers”,Bromodomain(BRD,中文名亦稱(chēng)溴-結(jié)構(gòu)域)就是這樣一種能夠特異性識(shí)別乙酰化組蛋白尾部的蛋白結(jié)構(gòu)域。BRD普遍存在于人體的重要蛋白質(zhì)中,與炎癥、腫瘤、心血管等許多重要疾病的發(fā)生都息息相關(guān)。近些年來(lái),BRD4作為BRD大家族的一員已經(jīng)成為許多重大疾病一個(gè)新興的藥物靶標(biāo),肝纖維化就是其中重要的一個(gè),BRD4蛋白主要通過(guò)調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞的基因表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn),越來(lái)越多有較好活性的BRD蛋白抑制劑也通過(guò)實(shí)驗(yàn)相繼得到。但是,更為詳細(xì)的BRD蛋白抑制機(jī)制尤其是抑制劑與BRD蛋白的結(jié)合動(dòng)力學(xué)過(guò)程卻一直不是非常明了。本論文通過(guò)計(jì)算模擬和虛擬篩選的方法,探究了BRD4蛋白的抑制機(jī)制,隨后從天然產(chǎn)物小分子庫(kù)中篩選出了對(duì)BRD4蛋白打分值較高的若干化合物。論文第一章主要綜述了表觀遺傳、組蛋白的化學(xué)修飾和Bromodomain(BRD)蛋白之間的相互關(guān)系,強(qiáng)調(diào)了BRD在人類(lèi)疾病通路中的重要作用。還介紹了BRD的分類(lèi)、結(jié)構(gòu)、功能以及研究BRD的具體意義所在。之后,小結(jié)了計(jì)算模擬在藥物研究中應(yīng)用的一些基本方法和概念,包括分子力學(xué)、量子化學(xué)計(jì)算和分子動(dòng)力學(xué)等,以及虛擬篩選。論文的第二章,通過(guò)運(yùn)用經(jīng)典的分子動(dòng)力學(xué)(MD)模擬和高精度密度泛函水平下的QM/MM MD模擬,揭示了BRD4蛋白中ZA-loop的動(dòng)力學(xué)特性和它與結(jié)合口袋大小的相互關(guān)系。除此以外,我們的模擬還發(fā)現(xiàn)了化合物(-)-JQ1在熱力學(xué)上能夠很好地適應(yīng)BRD4結(jié)合口袋但是結(jié)合動(dòng)力學(xué)上卻是不可行的,它的外消旋體(+)-JQ1被證實(shí)了無(wú)論是在熱力學(xué)還是結(jié)合動(dòng)力學(xué)上都非常滿足與BRD4蛋白結(jié)合的條件,這也合理的解釋了實(shí)驗(yàn)上測(cè)得的(+)-JQ1對(duì)BRD4有很好抑制效果(IC50=76nM)而(-)-JQ1(IC5010,000nM)卻沒(méi)有的結(jié)果。此外,ZA-loop上的Leu92、Leu94、Tyr97和BC-loop上Asn140等一些氨基酸殘基被發(fā)現(xiàn)在(+)-JQ1的結(jié)合/釋放過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。論文第三章運(yùn)用了虛擬篩選的方法,基于上述BRD4蛋白結(jié)構(gòu)與機(jī)制方面的研究,篩選了ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)中的天然產(chǎn)物小分子庫(kù),獲得了一批打分較好的化合物結(jié)構(gòu),并且完成了這些結(jié)構(gòu)對(duì)接進(jìn)入BRD4蛋白后的相互作用分析,發(fā)現(xiàn)了ZINC03870415、ZINC39929324、ZINC85340727、ZINC77256922、ZINC03870413、ZINC03870412、ZINC96316287這幾個(gè)結(jié)合模式非常好的天然產(chǎn)物小分子。第四章將總結(jié)分析上述探究BRD4蛋白抑制機(jī)制中的一些優(yōu)缺點(diǎn),并對(duì)未來(lái)開(kāi)展BRD蛋白選擇性抑制設(shè)計(jì)進(jìn)行了展望。
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R943

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