本文關(guān)鍵詞：金松雙黃酮對尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的抑制作用

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【摘要】：借助體外代謝孵育體系考察了金松雙黃酮(sciadopitysin,SP)對12種人尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)的抑制作用,通過體外-體內(nèi)外推(IV-IVE)預(yù)測體內(nèi)藥物-藥物相互作用(DDI)的風(fēng)險。以混合人肝微粒體(HLM)及重組表達的人UGTs作為酶源,選用4-甲基傘形酮(4-MU)、三氟拉嗪(TFP)、N-3-羧丙基-4-羥基-1,8-萘酰亞胺(NCHN)分別為UGTs酶的廣譜探針底物、UGT1A4和UGT1A1的特異性探針底物,評估金松雙黃酮對12種人UGT酶的抑制作用。通過非線性擬合求得半數(shù)最大抑制濃度IC50和抑制動力學(xué)常數(shù)Ki及抑制類型;并基于體外參數(shù)預(yù)測了金松雙黃酮通過抑制UGT1A1引發(fā)的潛在DDI風(fēng)險。體外抑制實驗表明,金松雙黃酮對UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10有較強的抑制作用,當(dāng)終濃度為10μmol·L~(-1)時,UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10的殘余活性均小于30%。金松雙黃酮對UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10的半數(shù)最大抑制濃度IC50為0.20~1.34μmol·L~(-1),抑制動力學(xué)常數(shù)Ki為0.07~2.12μmol·L~(-1)�？诜鹚呻p黃酮240 mg·d~(-1)可導(dǎo)致UGT1A1底物的AUC增加19%~147%。金松雙黃酮可競爭性的抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反應(yīng)及UGT1A1催化的NCHN-O-葡糖醛酸化反應(yīng)。金松雙黃酮對UGT1A1的強抑制作用有可能減緩UGT1A1底物的代謝,進而引發(fā)DDI風(fēng)險。上述研究提示金松雙黃酮與臨床藥物聯(lián)合應(yīng)用時,應(yīng)該特別注意其通過抑制UGT酶而引發(fā)的DDI。
【作者單位】： 遼寧醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院;大連醫(yī)科大學(xué);遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院;
【基金】：國家自然科學(xué)基金資助項目(81302793,81273590) 精細化工國家重點實驗室開放課題(KF1304,KF1408) 國家科技部、財政部海洋創(chuàng)新藥物孵化基地(14C26242100741)
【分類號】：R96
【正文快照】： 金松雙黃酮(sciadopitysin,SP)屬雙黃酮類化合物,結(jié)構(gòu)如圖1所示,主要分布于裸子植物中,如香附(Rhizoma Cyperi)、銀杏(Ginkgo biloba)、柳杉(Japan cedar)、羅漢松(Podocarpus macrophyllus)、紅豆杉(Taxus chinensis)等,是目前被國內(nèi)外大量研究的銀杏提取物及銀杏制品中的活

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前6條

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本文編號：1255916