發(fā)布時(shí)間：2017-12-01 21:07

  本文關(guān)鍵詞：他克莫司口服大分子復(fù)合物膠束制劑的研究

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【摘要】：他克莫司(英語(yǔ)：Tacrolimus,簡(jiǎn)稱FK506或Tac,商品名：Prograf,普樂(lè)可復(fù))作為免疫抑制藥在機(jī)體內(nèi)的作用機(jī)制為抑制白細(xì)胞介素-2合成,阻斷鈣調(diào)磷酸酶對(duì)T細(xì)胞的啟動(dòng)作用,同時(shí)還抑制白細(xì)胞介素-2受體的表達(dá),中斷受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程而發(fā)揮作用。日本藤澤制藥1984年首次發(fā)現(xiàn)了他克莫司,經(jīng)研究已掌握了其全合成工藝。FK506與環(huán)胞霉素A(CsA)是作用機(jī)理相似的第二代免疫抑制劑,多項(xiàng)臨床研究表明FK506有更好的免疫抑制效力。FK506較大的相對(duì)分子質(zhì)量和疏水性大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其口服后胃腸道吸收有限。本研究制備了載FK506的F127-CS/DCA膠束,并對(duì)其各項(xiàng)理化性質(zhì)和體內(nèi)藥物吸收機(jī)制及藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了相關(guān)評(píng)價(jià),說(shuō)明了F127-CS/DCA膠束為載體對(duì)FK506口服給藥吸收能力的改善。本研究分為以下五個(gè)部分：1.普朗尼克F127-殼聚糖結(jié)合物制備及表征本部分選擇普朗尼克F127(F127)作為骨架,通過(guò)殼聚糖(CS)分子中的氨基的化學(xué)反應(yīng)將其連接到單羧基化的普朗尼克F127骨架上,并利用紅外光譜(IR)和’H核磁共振波譜(1H-NMR)對(duì)聚合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行驗(yàn)證和表征。表征說(shuō)明,在F127-CS的1H-NMR圖譜中顯示同時(shí)存在CS的特征峰(5.Oppm和3.1ppm附近)和F127的吸收峰(3.6ppm和1.1ppm附近),因此可以說(shuō)明成功合成了F127-CS結(jié)合物。F127-CS的IR圖譜中顯示,接上CS以后,羰基伸縮振動(dòng)特征峰在1735.97 cm-1出現(xiàn),從而證明CS成功被連接到F127骨架上,可以說(shuō)明得到的產(chǎn)物即F127-CS聚合物。2.處方前研究與膠束的制備本部分對(duì)FK506的基本理化性質(zhì)及空白脫氧膽酸鈉(DCA)和空白F127-CS/DCA膠束的臨界膠束濃度(CMC)進(jìn)行了處方前測(cè)定,熒光探針?lè)y(cè)定CMC的結(jié)果表明,空白F127-CS/DCA膠束和空白DCA膠束的臨界膠束濃度分別在2.65×10-3mol/L和1.8×10-2mol/L左右�？瞻譌127-CS/DCA膠束的CMC顯著降低,說(shuō)明使用合成的F127-CS后,所制備膠束的穩(wěn)定性得到了提升,具備更加優(yōu)良的抗體液稀釋能力。本部分建立了FK506的體外含量測(cè)定方法。選擇薄膜超聲法制備他克莫司F127-CS/DCA大分子復(fù)合物膠束,研究其載FK506的能力并以粒徑,載藥量(DL),Zeta電位等為指標(biāo)篩選對(duì)膠束結(jié)構(gòu)及性質(zhì)影響較大的單因素,在此基礎(chǔ)上,以DL為優(yōu)化指標(biāo),通過(guò)均勻設(shè)計(jì)篩選確定最優(yōu)處方,綜合考慮包封率(EE),粒徑及Zeta電位對(duì)F127-CS/DCA FK506大分子復(fù)合物膠束的影響,確定膠束制備的最優(yōu)處方為F127-CS與DCA投料比(m/m)X1=1：1,FK506的投藥量X2=8 mg,水化溫度X3=20℃,水相體積X,=8 mL,水化時(shí)間X5=8 min。3.載藥膠束理化性質(zhì)考察及體外釋放實(shí)驗(yàn)本部分通過(guò)對(duì)FK506 F127一CS/DCA大分子復(fù)合物膠束的外觀及理化性質(zhì)等的考察對(duì)其最優(yōu)制備處方進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果表明,FK506 F127-CS/DCA大分子復(fù)合物膠束溶液顯現(xiàn)為澄清透明狀態(tài),透射電鏡(TEM)下膠束呈較均勻的類球形,貝克曼粒徑和電位儀測(cè)定平均粒徑為(55.77±2.23)nm,平均電位為(-6.38±0.47)mV。膠束的體外釋放實(shí)驗(yàn)采用透析袋法考察了制劑在人工胃液(含1%吐溫-80)以及人工腸液(含1%吐溫-80)中的釋藥速度和程度。通過(guò)對(duì)釋放結(jié)果的模型擬合, FK506注射液在兩種介質(zhì)中都呈現(xiàn)出相對(duì)較慢的類零級(jí)釋放,而載FK506的DCA膠束和F127-CS/DCA膠束在人工胃液和人工腸液中的藥物釋放均符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程,呈顯著地先快后慢特征。4.大鼠在體腸循環(huán)實(shí)驗(yàn)本部分構(gòu)建了大鼠的在體腸灌流模型,考察了載藥膠束在大鼠小腸中吸收動(dòng)力學(xué)特征及其吸收機(jī)制和最佳吸收腸段。大鼠全腸段的吸收實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,26、52、104 μ g/mL三個(gè)濃度下FK506 F127-CS/DCA大分子復(fù)合物膠束灌流液在大鼠小腸內(nèi)的吸收均呈現(xiàn)出一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征,三種濃度的大分子復(fù)合物膠束的Ka分別為0.2355,0.2326和0.221,各組Ka無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),可認(rèn)為被動(dòng)擴(kuò)散是FK506 F127-CS/DCA大分子復(fù)合物膠束在大鼠小腸內(nèi)的吸收機(jī)制,且26-104 μ g/mL的范圍內(nèi)低中高三種濃度的膠束溶液在大鼠小腸的吸收無(wú)顯著性差異。不同腸段的吸收實(shí)驗(yàn)分別測(cè)定了FK506 F127-CS/DCA大分子復(fù)合物膠束灌流液在大鼠各腸段內(nèi)的吸收情況。結(jié)果顯示,在十二指腸(Duodenum, Duo),空腸(Jejunum,Jej),回腸(Ileum,Ile)和結(jié)腸(Colon,Col)的吸收百分率分別為(32.51±2.31)%,(29.89±2.09)%,(31.45±0.71)%和(13.61±1.70)%,十二指腸,空腸和回腸表現(xiàn)出更強(qiáng)的FK506吸收能力。5.FK506口服大分子復(fù)合物膠束在大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)本部分建立了大鼠血清中FK506的分析方法,利用大鼠他克莫司Elisa試劑盒法測(cè)定載藥膠束在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù),并對(duì)相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)進(jìn)行了計(jì)算分析。結(jié)果表明,與FK506膠囊組相比,FK506 F127-CS/DCA大分子復(fù)合物膠束組的達(dá)峰時(shí)間(tmax)由3 h提前至1 h,口服給藥后吸收速度明顯加快,半衰期(t1/2)由16.09 h延長(zhǎng)至18.00 h,平均滯留時(shí)間(MRT)由24.68 h延長(zhǎng)至27.00 h,說(shuō)明藥物在體內(nèi)消除的速度減慢,作用時(shí)間延長(zhǎng)。藥-時(shí)曲線下面積(AUC)由533.79 ng/m L.h提高至742.11 ng/mL.h,AUC提高了39.3%,實(shí)現(xiàn)了增強(qiáng)FK506吸收,提高藥物生物利用度(F)的目標(biāo)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943

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5 MICHAEL A GALLO;白應(yīng)分;;伏殺磷對(duì)狗和大鼠的慢性毒理學(xué)之研究[J];河南化工;1980年01期

6 ;一九八六年批準(zhǔn)在我國(guó)進(jìn)行田間 藥效試驗(yàn)的國(guó)外農(nóng)藥品種和制劑[J];農(nóng)藥科學(xué)與管理;1987年S2期

7 李世敏,周韞珍,郭振英,林敏,蘇宜香;強(qiáng)化鐵、鋅食鹽對(duì)大鼠生長(zhǎng)發(fā)育的影響[J];食品科學(xué);1993年11期

8 魯文清,楊成峰,陳學(xué)敏;高硒高鎘聯(lián)合作用對(duì)大鼠谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性的影響[J];環(huán)境科學(xué);1993年02期

9 邵增雄;;大鼠急性暴露二氧化氮的心臟功能變化[J];鐵道勞動(dòng)衛(wèi)生通訊;1982年03期

10 茅積余;李惠君;夏月娥;劉雅玲;謝菊仙;謝勤;;多效唑毒性研究——大鼠90天喂養(yǎng)與繁殖[J];浙江化工;1990年02期

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1 尹音;孫振宇;胡敏;李冬霞;;持續(xù)性高正加速度對(duì)大鼠顳頜關(guān)節(jié)損傷的作用[A];第八屆全國(guó)顳下頜關(guān)節(jié)病學(xué)及（牙合）學(xué)大會(huì)論文匯編[C];2011年

2 祝~=驤;iJ梊霞;洃克琴;崔素英;文允摪;，

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