本文關(guān)鍵詞：二甲雙胍預(yù)處理對抗小鼠急性缺血性腦損傷的作用研究

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【摘要】：目的：長期服用二甲雙胍可有效降低糖尿病患者的腦卒中發(fā)生率。然而,在腦缺血急性損傷期,二甲雙胍是否具有抗腦缺血損傷作用尚不清楚。本研究擬探討二甲雙胍的抗急性缺血性腦損傷作用及其特征,并初步探索其作用機制。方法：雄性C57B/6小鼠進(jìn)行永久性或短暫性大腦中動脈阻塞(permanent middle cerebral artery occlusion, pMCAO; transient MCAO, tMCAO)手術(shù)建立腦缺血動物模型。二甲雙胍3,10,30 mg/kg/d分別于MCAO手術(shù)前1,3,7 d；或缺血即刻或再灌即刻；或再灌后1,3,6h腹腔注射給藥。MCAO缺血或再灌后12 h,取右側(cè)大腦皮層組織檢測細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白、AMPK、pAMPK的表達(dá)。MCAO缺血或再灌后24 h檢測腦梗死體積與神經(jīng)癥狀評分。結(jié)果：二甲雙胍10 mg/kg/d預(yù)處理7d與模型組相比能顯著減少pMCAO所致腦梗死體積及神經(jīng)癥狀評分,并有效抑制缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,表現(xiàn)為Bcl-2/Bax比值的升高以及cleaved Caspase-3表達(dá)的下降。但二甲雙胍其它劑量,3 mg/kg/d和30mg/kg/d,則沒有神經(jīng)保護作用。當(dāng)二甲雙胍10 mg/kg/d的預(yù)處理時間縮短至3 d,其保護作用也相應(yīng)的下降；而當(dāng)預(yù)處理時間縮短至1d或者在缺血即刻給藥時,二甲雙胍的保護作用消失。在短暫性腦缺血tMCAO模型中,預(yù)處理二甲雙胍對缺血再灌誘導(dǎo)的腦組織損傷沒有保護作用。并且,當(dāng)再灌3h后給予二甲雙胍則進(jìn)一步加重缺血性腦損傷。此外,在缺血的腦組織中,二甲雙胍10 mg/kg/d預(yù)處理7d后,AMPK與pAMPK的表達(dá)顯著下調(diào),而縮短預(yù)處理時間或改變二甲雙胍的給藥劑量或在tMCAO模型中,AMPK與pAMPK表達(dá)下降的程度均不顯著。AMPK抑制劑Compound C能夠協(xié)同增強二甲雙胍的抗缺血性腦損傷作用。結(jié)論：本研究發(fā)現(xiàn)在腦缺血損傷急性期,二甲雙胍預(yù)處理是其產(chǎn)生神經(jīng)保護作用所必需的,10 mg/kg/d預(yù)處理7d可顯著減輕缺血性腦損傷；但二甲雙胍對伴隨血流復(fù)灌的腦缺血損傷無保護作用。二甲雙胍預(yù)處理下調(diào)AMPK可能與其保護作用相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R965

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