本文關(guān)鍵詞：Brincidofovir（CMX001）凝膠劑的研究

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【摘要】：單純皰疹病毒(herpes simplex virus,HSV)屬于α型皰疹病毒,主要感染人類的皮膚、口、唇及生殖器的皮膚黏膜,對人類健康造成極大威脅。HSV具有兩個血清型,即單純皰疹病毒I型(HSV-1)和單純皰疹病毒II型(HSV-2)。HSV-2的生殖器感染是很常見的性傳播疾病,近年來,醫(yī)學(xué)界的一些研究表明,HSV-2感染可能與宮頸癌等疾病的發(fā)生有關(guān)系,同時還能顯著增加HIV病原體(human immunodeficiency virus)的傳播。因此HSV-2陰道感染疾病得到了廣泛的重視。Brincidofovir又稱CMX001,是一種新型廣譜抗DNA病毒藥物,是西多福韋的膦脂衍生物,對皰疹病毒、腺病毒、天花病毒、巨細胞病毒、EB病毒、JC病毒等DNA病毒都有很好的抗病毒作用。與西多福韋相比具有抗病毒作用強、腎毒性小,給藥途徑廣等優(yōu)勢,是目前很有潛力的抗病毒藥物。凝膠劑是近年來在制劑領(lǐng)域開發(fā)的一種新型制劑,是指藥物與適宜的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。常用于局部給藥,應(yīng)用于陰道的凝膠劑多為水性凝膠劑。凝膠劑在治療HSV-2陰道感染時具有直接作用于病灶、使用方便、依從性好、黏附性好,不易流出等特點,是較為適合陰道給藥的劑型。目前,CMX001凝膠劑在國內(nèi)外均無文獻報道。本文對CMX001凝膠劑進行了研究,主要用于皮膚或粘膜的病毒感染的治療,該研究主要涉及內(nèi)容如下:研究目的:通過處方篩選及制備工藝優(yōu)化制備出安全、有效、穩(wěn)定、可控的CMX001凝膠劑,用于皮膚或粘膜的病毒感染的治療,并對制得的CMX001凝膠劑進行質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究及初步藥效學(xué)評價。研究內(nèi)容:(1)處方前研究:首先對CMX001的理化性質(zhì)進行研究,包括性狀、熔點、溶解度、CMX001在不同溶劑中的溶解度以及在不同pH的磷酸鹽緩沖液中的飽和溶解度的研究。(2)處方及工藝研究:凝膠劑的處方通常由凝膠基質(zhì)、保濕劑、抗氧劑、防腐劑、乳化劑等輔料組成,可根據(jù)實際情況增加其他的輔料。因此,對處方及工藝采用了三個步驟進行研究,第一步:進行處方基質(zhì)的篩選以確定凝膠劑的組成,首先對水性凝膠基質(zhì)進行篩選,常見的水性凝膠基質(zhì)有天然樹膠類、纖維素衍生物類、乙烯聚合物類、丙烯酸樹脂類,每類基質(zhì)選取1-2種具有代表性的基質(zhì)參與篩選,制備出不同種類的空白凝膠基質(zhì),以外觀、黏度、涂布性、制備工藝等為評價指標,選出較為合適的凝膠基質(zhì)。然后將其他成分也進行篩選初步確定處方的組成。第二步:優(yōu)化處方,以凝膠劑的外觀、黏度和釋放度為評價指標,在初步確定的處方基礎(chǔ)上進行正交設(shè)計,采用正交設(shè)計綜合平衡法選出最優(yōu)處方。第三步:進行制備工藝研究及其優(yōu)化,接下來按照確定的處方及工藝制備三批cmx001凝膠劑。(3)cmx001凝膠劑的質(zhì)量研究:對三批cmx001凝膠劑進行質(zhì)量研究,包括:外觀、黏度、ph值、裝量差異、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、含量和釋放度,根據(jù)《中國藥典》2015版通則進行測定,對有關(guān)物質(zhì)、含量、釋放度進行方法學(xué)的建立和驗證。(4)cmx001凝膠劑的穩(wěn)定性研究:進行cmx001凝膠劑的外觀穩(wěn)定性試驗、影響因素試驗、加速和長期試驗。外觀穩(wěn)定性的研究主要是觀察cmx001凝膠劑的外觀在離心、高溫、低溫的條件下是否發(fā)生變化;影響因素試驗、加速和長期試驗根據(jù)《中國藥典》2015版通則進行。(5)初步藥效學(xué)研究:體外藥效學(xué)研究以vero細胞為宿主建立hsv-1和hsv-2的病毒感染模型,以阿昔洛韋為陽性對照,測定cmx001的ic50值。體內(nèi)藥效學(xué)研究是以陰道感染hsv-2的balb/c小鼠為動物模型,以3%阿昔洛韋乳膏為陽性對照,測定0.05%、0.1%和0.5%cmx001凝膠劑對病毒的抑制作用。綜合實驗動物的外觀、陰道局部感染癥狀和全身癥狀進行評分,同時測定感染3天后的陰道病毒滴度,綜合評價cmx001凝膠劑的治療作用。研究結(jié)果:(1)處方前研究:本品化學(xué)藥名:p-[[(1s)-2-(4-氨基-2-氧-1(2h)-嘧啶基)-1-(羥甲基)乙氧基]甲基]單[3-(十六烷氧)丙基]磷酸酯,為白色結(jié)晶性粉末,熔點為191~194℃之間,分子量為561.7,分子式c27h52n3o7p。cmx001在甲醇中微溶,在乙醇中極微溶,在乙酸乙酯、三氯甲烷、水、0.1m鹽酸溶液中均不溶,在0.1m氫氧化鈉溶液中易溶。cmx001在ph4.5、5.5、6.5、7.5的磷酸緩沖液中的飽和溶解度分別為0.06mg/ml、0.11mg/ml、4.91mg/ml、24.94mg/ml。(2)處方及工藝研究:通過處方的篩選、優(yōu)化以及工藝研究,確定了最終的處方及制備工藝流程。cmx001凝膠劑(按1000g計)的制備過程為:稱丙二醇50g,丙三醇75g,乙二胺四乙酸二鈉0.2g于300ml水中,充分溶解混勻;稱卡波姆974p10g,將粉末均勻分散撒在上述混合液面上,密封,室溫溶脹24h;稱氫氧化鈉4g于200ml水中,溶解混勻,配制成2%的氫氧化鈉溶液;稱cmx00110g于2%的氫氧化鈉溶液中,溶解混勻,并將其緩慢加入溶脹混合物中,邊加入邊攪拌;分別將10g苯甲醇、2g吐溫-80、75g無水乙醇加入并攪拌均勻;補加水,至處方總重量為1000g。(3)cmx001凝膠劑的質(zhì)量研究:所制備的三批凝膠劑均為外觀透明均一的半固體凝膠劑。ph值均為6.5-7.5;黏度均為50-60pa·s。實際裝量均大于理論裝量的93%,符合規(guī)定。紫外-可見分光光度法鑒定時于275±2nm波長處有最大吸收,于250±2nm波長處有最小吸收,高效液相色譜法鑒定時與cmx001對照品的出峰時間相同。采用高效液相色譜法對三批樣品的有關(guān)物質(zhì)進行了測定,測定前進行方法學(xué)建立,濾膜吸附試驗證實濾膜對有關(guān)物質(zhì)的測定沒有影響,進樣精密度rsd值為1.78%,重復(fù)性rsd值為1.37%,測試液在24h內(nèi)穩(wěn)定,回收率的平均值和rsd值分別為99.97%和1.35%,線性方程為y=6.6886x-0.2700(r=1.0000),在0.30ug/ml-11.98ug/ml范圍內(nèi)濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系,均符合要求;經(jīng)測定三批樣品的有關(guān)物質(zhì)含量分別為0.170%、0.172%、0.168%。對三批樣品的含量進行了測定,測定前進行方法學(xué)建立,濾膜吸附試驗證實濾膜對含量的測定沒有影響,進樣精密度rsd值為0.27%,重復(fù)性rsd值為0.14%,測試液24h內(nèi)穩(wěn)定,回收率的平均值和rsd值分別為98.26%和0.39%,線性方程y=7370.7486x+69.1168(r=0.9999),在0.24-0.84mg/ml范圍內(nèi)濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系,均符合要求;按此法測定的三批樣品含量分別為98.61%、98.70%、98.35%。利用紫外-可見分光光度法對三批樣品的釋放度進行了測定,測定前進行方法學(xué)建立,選用ph7.4的磷酸鹽緩沖液作為釋放液,標準曲線方程為a=0.013c-0.001(r=1),在4μg/ml~80μg/ml濃度范圍內(nèi)濃度與吸光度值呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系,測試液72h內(nèi)穩(wěn)定性良好,方法精密度rsd值為0.72%,回收率的平均值和rsd值分別為100.19%和0.73%,均符合要求;按此法對三批樣品的釋放度進行了測定,結(jié)果表明在1h、6h、12h、24h、48h的釋放度分別約為10%、31%、45%、55%、65%。(4)cmx001凝膠劑的穩(wěn)定性研究:三批凝膠劑在離心和高溫條件下,外觀沒有變化,但在低溫條件下凝膠劑有白色物質(zhì)析出;三批樣品在影響因素條件下放置10天,含量和有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化;在加速和長期試驗條件下分別放置6個月,三批樣品的外觀、黏度、ph值、含量、有關(guān)物質(zhì)和釋放度均沒有明顯變化。(5)初步藥效學(xué)研究:在vero細胞中,cmx001對hsv-1和hsv-2的ic50值分別為0.073μm和0.070μm;在小鼠陰道感染模型中,cmx001凝膠劑的治療效果優(yōu)于陽性對照藥物,其中0.5%的cmx001凝膠劑的治療效果最好。研究結(jié)論:制備出了cmx001凝膠制劑,該凝膠劑的處方及制備工藝較為合理。凝膠劑的質(zhì)量可控,經(jīng)檢測外觀、黏度、裝量差異、ph值、含量、有關(guān)物質(zhì)和釋放度均合格。在密閉、避光、常溫的條件下運輸和儲存6個月性質(zhì)穩(wěn)定,注意防凍、避免接觸強堿、強酸、強氧化性的物質(zhì)。cmx001在體內(nèi)外均對單純皰疹病毒有較強的抑制作用。綜上,本研究制備的cmx001凝膠劑安全、有效、穩(wěn)定、可控。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R944

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1 謝東;;中藥凝膠劑的研究進展及臨床應(yīng)用[J];海峽藥學(xué);2006年04期

2 王淑華;林永強;;水性凝膠劑的制備及常用輔料[J];食品與藥品;2006年02期

3 代龍;;熊膽眼用即型凝膠的制備及評價[J];中成藥;2009年08期

4 楊洪存;曲悅;馮秀萍;;重組堿性成纖維細胞生長因子凝膠劑的制備[J];中國生物制品學(xué)雜志;2009年10期

5 吳勝華,張華;復(fù)方止癢凝膠劑的制備與臨床應(yīng)用[J];海峽藥學(xué);2005年03期

6 吳繼禹;張梅君;葉仕遠;;茶多酚口腔凝膠的制備及質(zhì)量控制[J];海峽藥學(xué);2007年04期

7 楊戒驕;謝東;;傷瘍愈凝膠的制備及質(zhì)量標準研究[J];中國藥房;2007年09期

8 陳娜;李維超;徐巖;曹波;林宏;;金黃凝膠劑制備工藝及質(zhì)量標準研究[J];天津藥學(xué);2013年02期

9 周光理;陳郁;;藥物凝膠劑的研究進展[J];科技視界;2013年31期

10 陳枝嵐;李力;劉強;;復(fù)方中草藥凝膠的制備和質(zhì)量控制[J];中國藥業(yè);2006年10期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 馬永貴;;局部用凝膠劑藥學(xué)審評中相關(guān)問題的探討[A];第二屆全國藥用新輔料與中藥制劑新技術(shù)應(yīng)用研討會會議論文匯編[C];2005年

2 張永玲;;消痤靈凝膠的制備與臨床應(yīng)用[A];第十一屆全國青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會論文集[C];2012年

3 馬亞兵;雍德卿;;護寶療凝膠劑的制備及質(zhì)量控制研究[A];第十二屆山東省藥劑學(xué)術(shù)會議論文集[C];2006年

4 錢彥華;田靜;羅鵬;;左氧氟沙星凝膠的制備及質(zhì)量控制[A];2004年中華醫(yī)院管理學(xué)會學(xué)術(shù)年會論文集[C];2004年

5 曾祖平;邵蕊;喬文越;何薇;王永紅;;芩柏軟膏與凝膠的釋藥性比較[A];2009年全國中藥學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2009年

6 李淼;李世德;鄧德選;仇有祿;高靜;;硫磺克林霉素凝膠劑的研制及臨床應(yīng)用[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國皮膚性病學(xué)術(shù)會議論文集[C];2006年

7 張保獻;張衛(wèi)華;聶其霞;趙小妹;臧琛;;水凝膠劑及其在中藥制劑中的應(yīng)用概況[A];全國中藥研究學(xué)術(shù)討論會論文集[C];2003年

8 王志朝;王薇;張孟佑;劉祖雄;覃貝;李強;;復(fù)方虎杖殼聚糖凝膠劑的研究[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會中成藥學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2007年

9 王志朝;王薇;張孟佑;劉祖雄;覃貝;李強;;復(fù)方虎杖殼聚糖凝膠劑的研究[A];2007年全國生化與生物技術(shù)藥物學(xué)術(shù)年會論文集[C];2007年

10 趙娜;崔波;檀琮萍;;常用凝膠劑及其復(fù)配膠在食品工業(yè)中的應(yīng)用[A];中國化學(xué)會第十三屆膠體與界面化學(xué)會議論文摘要集[C];2011年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前5條

1 周谷風(fēng);美科學(xué)家發(fā)明新型吸油凝膠劑[N];中國石化報;2010年

2 記者 毛黎;無害凝膠劑可清理咸水中油[N];科技日報;2010年

3 呂工;凝膠劑研究開發(fā)進展（上）[N];中國醫(yī)藥報;2000年

4 青云;生物粘附凝膠劑的研究現(xiàn)狀[N];中國醫(yī)藥報;2003年

5 呂工;凝膠劑研究開發(fā)進展（下）[N];中國醫(yī)藥報;2000年

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1 李濤;甾體的定量雙羥基化反應(yīng)及其環(huán)氧化物的凝膠性質(zhì)研究[D];天津大學(xué);2015年

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1 蔣俏麗;丹參多成分復(fù)合微乳凝膠貼膏的制備與透皮特性研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

2 趙維;肼凝膠推進劑物性的模擬計算研究[D];北京理工大學(xué);2016年

3 付珧;復(fù)方中藥凝膠劑的制備與研究[D];吉林大學(xué);2016年

4 趙莉莉;羅哌卡因微乳及其凝膠劑透皮給藥的研究[D];山東大學(xué);2016年

5 付曉;Brincidofovir（CMX001）凝膠劑的研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

6 侯清華;蚯蚓蛋白凝膠劑的制備及對創(chuàng)傷的治療研究[D];山東大學(xué);2013年

7 劉惠;微生物胞外多糖—熱凝膠發(fā)酵和干燥工藝的研究[D];江南大學(xué);2008年

8 葉鋒;凝膠多糖的發(fā)酵研究[D];新疆大學(xué);2008年

9 馮秀萍;重組堿性成纖維細胞生長因子凝膠劑的研究[D];吉林大學(xué);2005年

10 林麗華;微乳分子凝膠透皮給藥系統(tǒng)的研究[D];華中科技大學(xué);2005年

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