本文關(guān)鍵詞：肺吸入他達拉非PLGA微球的研究

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【摘要】：肺動脈高壓是一種惡性的心血管疾病,常引起右心衰竭,其致死率高、預(yù)后極差。近年來,治療肺動脈高壓的新型靶向藥物,逐漸開始應(yīng)用于臨床,提高了患者的生存質(zhì)量。他達拉非是一種磷酸二酯酶-5抑制劑,2009年FDA批準(zhǔn)其用于治療肺動脈高壓。他達拉非是唯一一個不受膳食影響的肺動脈高壓靶向藥物,可明顯提高患者運動耐量,改善血流介導(dǎo)的血管擴張功能,延緩病情的進一步惡化。他達拉非水溶性差,口服給藥生物利用度低,因此研究開發(fā)新劑型和新的給藥途徑,提高其生物利用度,降低長期用藥的毒副作用,具有重要的臨床意義。肺吸入粉霧劑可將藥物直接送達肺部,發(fā)揮其局部治療作用,降低在其他部位組織分布量,并明顯降低藥物用量,提高治療效高,降低藥物全身毒副作用。但是,普通粉霧劑肺部吸入給藥時,易造成藥物局部濃度過高,對肺部產(chǎn)生一定的毒副作用；藥物在肺部代謝迅速,需要頻繁用藥,病人順應(yīng)性差。緩釋制劑可使藥物在體內(nèi)緩慢持續(xù)釋放,延長藥物作用時間,降低給藥次數(shù),并減小全身毒副作用。本課題以生物可降解材料聚乳酸-羥基乙酸(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA)為載體,采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備他達拉非PLGA微球(TDF-PLGA-MS),通過冷凍干燥技術(shù)制備用于肺吸入給藥的TDF-PLGA-MS粉霧劑。本課題研究內(nèi)容主要包括：TDF-PLGA-MS的制備；TDF-PLGA-MS粉霧劑的理化性質(zhì)與粉體學(xué)性質(zhì)研究；TDF-PLGA-MS體外釋藥性和初步穩(wěn)定性考察；TDF-PLGA-MS在大鼠血液、肺部藥物動力學(xué)研究及組織分布研究。1. TDF-PLGA-MS的處方工藝研究采用UV法測定微球中他達拉非的含量,并進行了方法學(xué)考察；選用乳化-溶劑揮發(fā)法制備TDF-PLGA-MS,以包封率和粒徑為評價指標(biāo),在單因素考察基礎(chǔ)上,通過正交試驗優(yōu)化處方和工藝；采用冷凍干燥技術(shù)制備TDF-PLGA-MS干燥粉末,并對干燥處方和工藝進行了考察。連續(xù)制備三批樣品,考察處方工藝的穩(wěn)定性。結(jié)果表明,UV法測定他達拉非含量精密度好,回收率高,在3.54～26.551μg/ml范圍內(nèi)呈線性,可滿足TDF-PLGA-MS含量測定的要求；單因素考察結(jié)果表明,藥脂比、PLGA濃度、制備初乳時油相/水相體積比、初乳水相/稀釋相體積比對包封率的影響比較明顯,初乳水相中PVA濃度對包封率的影響較�。徽辉囼瀮�(yōu)化得到TDF-PLGA-MS最佳處方和工藝：藥脂比為1：8,PLGA濃度為10Omg/ml,油相/水相體積比為1：4,水相/稀釋相體積比為1：5,剪切速度為5000rpm,剪切時間為0.5min。以1%甘露醇為支架劑,通過-80℃冰箱預(yù)凍12h,冷凍干燥24h,制備的TDF-PLGA-MS干燥粉末,三批產(chǎn)品重現(xiàn)性良好。2. TDF-PLGA-MS粉霧劑的理化性質(zhì)與粉體學(xué)性質(zhì)研究采用肉眼觀察制備的TDF-PLGA-MS粉末外觀,光學(xué)顯微鏡和掃描電鏡下觀察其微觀形態(tài);采用激光粒度儀測定TDF-PLGA-MS粒徑及粒度分布；采用離心法分離微球,UV法測定TDF-PLGA-MS的包封率和載藥量,蒸餾水復(fù)溶TDF-PLGA-MS粉末并測定其pH值；同時,對TDF-PLGA-MS粉霧劑水分含量、流動性、空氣動力學(xué)粒徑、排空率、霧化特性等粉體學(xué)性質(zhì)進行了考察。結(jié)果表明,TDF-PLGA-MS粉末的外觀疏松飽滿,光學(xué)顯微鏡和掃描電鏡下觀察,微球呈圓整的球形,微球之間無粘連；冷凍干燥前后粒徑分布均勻,干燥前平均粒徑為(10.04±0.09)μm,干燥后平均粒徑為(10.29±0.25)μm,無顯著差異；干燥微球的包封率和載藥量分別為(81.68±0.55)%和(8.52±0.06)%,復(fù)溶后pH為(6.95±0.05),接近中性；粉體學(xué)性質(zhì)考察結(jié)果表明,冷凍干燥微球水分含量為(1.99±0.23)%,休止角為(35.90±2.05)°,堆密度為(58.64±2.06)mg/ml,空氣動力學(xué)粒徑為(2.80±0.05)μm,排空率為(95.41±1.22)%。該實驗結(jié)果說明,TDF-PLGA-MS粉末流動性和霧化效果良好,可滿足肺部粉霧劑霧化給藥的要求。3. TDF-PLGA-MS的體外釋放和初步穩(wěn)定性考察采用動態(tài)膜透析法對TDF-PLGA-MS和TDF增溶溶液(TDF-Sol)的體外釋放進行了對比研究;并通過影響因素試驗(高溫和低溫、高濕、強光),對TDF-PLGA-MS的初步穩(wěn)定性進行了考察。體外釋放試驗結(jié)果表明,TDF-Sol組藥物釋放較快,8h累積釋放量為98.72%;微球組藥物釋放相對緩慢,24h累積釋放量為46.87%,10d累積釋放量為84.06%,說明TDF-PLGA-MS存在一定的突釋,這可使藥物快速達到有效藥物濃度發(fā)揮療效,同時具有較好的緩釋效果。影響因素試驗結(jié)果表明,在高溫、高濕、強光條件下,TDF-PLGA-MS出現(xiàn)結(jié)塊粘連,藥物含量明顯降低,提示制備的微球應(yīng)在低溫、干燥、陰涼處保存。4. TDF-PLGA-MS在大鼠肺部藥物動力學(xué)與組織分布研究采用HPLC法測定大鼠血漿及各組織中他達拉非濃度,并進行了方法學(xué)考察。以TDF增溶溶液(TDF-Sol)作為對照,氣管滴注TDF-PLGA-MS 和 TDF-Sol,研究藥物在肺局部的藥物動力學(xué)變化情況,測定不同時間滲漏進入血漿中藥物濃度,以及藥物在各組織(心、肝、脾、肺、腎)中的分布情況。結(jié)果表明,HPLC法測定血漿和各組織藥物濃度,專屬性強,精密度高,回收率在85%-115%之間,滿足生物樣品測定要求。大鼠肺部藥物濃度測定結(jié)果表明,氣管滴注TDF-PLGA-MS后,藥物緩慢入血,0.5h肺部藥物濃度是溶液組的3.5倍,釋放10d后微球組肺部藥物濃度仍高于溶液在48h時肺內(nèi)藥物濃度,說明肺局部給予TDF-PLGA-MS可使藥物長時間滯留于肺部并緩慢釋放,在肺部起效時間可達10天之久,緩釋效果良好；肺部藥物動力學(xué)參數(shù)計算結(jié)果表明,氣管滴注TDF-PLGA-MS后,t1/2β和MRT 0-∞分別是溶液組的3.10倍和3.96倍,Cmax和AUC值分別是溶液組的3.48倍和16.36倍,再次說明TDF被包封于微球后,可長時間滯留在肺部并緩慢釋放藥物,提高藥物的治療效果,同時可延長給藥時間,減少給藥次數(shù)。對比研究不同時間肺部藥物濃度變化情況和和滲漏進入血漿中藥物濃度變化情況,發(fā)現(xiàn)TDF-PLGA-MS組肺部藥物濃度始終高于溶液組,而滲漏進入血漿中藥物濃度較低,說明肺局部給予TDF-PLGA-MS可使藥物長時間滯留于肺部,提高肺局部藥物濃度,減少藥物向血液的滲漏。組織分布試驗結(jié)果表明,氣管滴注TDF-PLGA-MS后,藥物在心、脾、肝和腎中的Re值分別為0.367、0.442、0.451和0.699,在肺中的Re值為16.358,說明微球在心、肝、脾、腎中靶向性較低,而在肺中的靶向性遠遠高于溶液組,可大幅度提高藥物對肺動脈高壓的治療效果,降低對非靶器官的毒副作用,對于長期用藥治療的病人具有重要的臨床意義。結(jié)論：本課題采用乳化溶劑揮發(fā)法制備了TDF-PLGA-MS,制備工藝簡單、包封率和載藥量較高,重現(xiàn)性良好；采用冷凍干燥法制備TDF-PLGA-MS粉霧劑,理化性質(zhì)穩(wěn)定,粉體學(xué)性質(zhì)良好,可滿足肺部給藥的需要；體外釋放試驗結(jié)果表明,制備的TDF-PLGA-MS釋放緩慢,10d累積釋放百分率為84.06%;大鼠肺部藥物動力學(xué)和組織分布試驗結(jié)果表明,TDF-PLGA-MS可長時間滯留于肺部,并減少藥物向血液和其他組織器官的滲漏,有效克服了普通粉霧劑給藥頻繁、毒副作用大的缺點,提高了藥物的治療效果和病人的順應(yīng)性。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943

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