發(fā)布時(shí)間：2017-11-19 07:37

  本文關(guān)鍵詞：計(jì)算機(jī)輔助limk1抑制劑的開發(fā)

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【摘要】：limkl是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,主要在細(xì)胞質(zhì)中對(duì)含肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的組裝起作用。當(dāng)它受激活后可以使絲切蛋白磷酸化,逆轉(zhuǎn)絲切蛋白誘導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白解聚從而促進(jìn)細(xì)胞的大量增長(zhǎng)。本論文主要運(yùn)用3D-QSAR、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬和結(jié)合自由能計(jì)算等方法對(duì)limkl抑制劑進(jìn)行研究以期得到指導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)的信息。在對(duì)尿素骨架的limkl抑制劑研究中,我們把抑制劑劃分為5個(gè)區(qū)域并總結(jié)出這兩個(gè)模型的構(gòu)效關(guān)系。在對(duì)接中形成很多作用力且殘基為Ala353、Glu414、Ile416、His464、Asn465和Leu467,并進(jìn)行了5ns的動(dòng)力學(xué)驗(yàn)證。根據(jù)以上指導(dǎo)信息設(shè)計(jì)5個(gè)尿素骨架衍生物并進(jìn)行了合成和生測(cè),最終數(shù)據(jù)表明這5個(gè)化合物的活性和選擇性都很好。在研究氟原子的引入對(duì)limkl抑制劑活性影響時(shí),4個(gè)復(fù)合物的動(dòng)力學(xué)模擬RMSD值均在3A左右,體系穩(wěn)定性較好。對(duì)復(fù)合物RMSF分析,氟原子與殘基Gly346之間的作用力及氨基酸殘基的波動(dòng)對(duì)活性很重要。通過自由能計(jì)算可知靜電力和范德瓦爾斯力對(duì)limkl抑制劑的活性非常重要。
【學(xué)位授予單位】：上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R91

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本文編號(hào)：1202815