本文關鍵詞：羥基喜樹堿納米晶的制備和體內外研究

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【摘要】：10-羥基喜樹堿(10-HCPT)是一種有發(fā)展前景的廣譜抗癌藥。其活性內酯型水中溶解度差,因此臨床上目前使用的是以其羧酸鹽形式為主的注射劑,但羧酸鹽形式活性降低并且在體內易被水解,半衰期僅為11 min,限制了其臨床應用。為了開發(fā)一種方便、安全和更有效的藥物傳遞系統(tǒng),我們使用了優(yōu)化的堿溶梯度酸沉聯(lián)合高壓勻質的技術制備10-HCPT納米晶。對制備得到的10-HCPT納米晶進行了體內和體外系統(tǒng)性地研究。1.以粒徑、載藥量及放置穩(wěn)定性為主要指標,對羥基喜樹堿納米晶的制備方法、穩(wěn)定劑及工藝參數(shù)進行了單因素篩選并考察了工業(yè)化放大后工藝重現(xiàn)性及制得納米晶的理化性質。結果篩選出制備方法為梯度堿溶酸沉聯(lián)合高壓勻質法,無需有機溶劑及穩(wěn)定劑,僅需加入泊洛沙姆188為凍干保護劑。工藝初步放大至1000.0 mg羥基喜樹堿的制備后,所得羥基喜樹堿納米晶粒徑(141.0±0.4)nm,多分散指數(shù)值為0.14±0.02,電位為(-26.0±1.1)mV；重現(xiàn)性良好。2.對羥基喜樹堿納米晶進行了體外評價。納米晶為球形,其中的藥物以原晶型狀態(tài)存在,體外釋放曲線符合Higuchi方程。MTT分析顯示,10-HCPT納米晶較市售注射劑對4T1、MCF-7、HepG2、A549和Hela細胞均有更高的細胞增殖抑制活性；4T1細胞對10-HCPT納米晶的攝取效率顯著高于注射劑組,主要是由網(wǎng)格蛋白介導的內吞作用產(chǎn)生。3.體內實驗表明,10-HCPT納米晶可顯著提高藥物的血漿半衰期(p0.01)及AUC0-24h(p0.01);改善在體內的生物學分布,納米晶組在腫瘤組織的藥物濃度較注射劑組顯著提高,AUC0-24h為后者的7.25倍,具有腫瘤靶向性；在5.0 mg/kg劑量下,10-HCPT納米晶較市售注射劑能提高體內抑瘤率(74.84% vs 37.93%,p0.001)。
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R943

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本文編號：1146649