本文關鍵詞：pH敏感型雙親嵌段共聚物載藥納米膠束對腫瘤的靶向研究

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【摘要】：近年來,腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢,給患者及其家庭帶來極大的痛苦和經(jīng)濟壓力。目前,通過不斷改進治療方式來治愈腫瘤已經(jīng)成為腫瘤治療研究領域的共識。研究表明:腫瘤有著與正常組織不同的微環(huán)境,即腫瘤血管新生、高通透和滯留效應(EPR)和胞外pH較正常組織偏酸性等差異,使藥物特異性識別腫瘤成為可能。因此,腫瘤的治療方式正在由傳統(tǒng)的放療和化療轉向靶向治療。靶向治療是指利用靶向藥物傳遞系統(tǒng)(TDDS)將藥物特異性遞送到靶組織,使得藥物能夠在靶組織濃集,從而更好發(fā)揮其生物活性以及降低毒副作用。在靶向治療中,TDDS載體的作用至關重要,它決定了藥物作用的靶控性和有效性。腫瘤靶向治療中的載體往往具有納米尺寸,被稱為納米載體。金屬釕(Ru)配合物具備對正常細胞毒性低,容易被腫瘤組織吸收等特性,被認為是腫瘤治療領域中最具前景的非鉑類金屬,已有其配合物作為抗腫瘤藥物進入臨床試驗。本研究選用pH敏感型雙親嵌段共聚物,即丁二酸酐修飾的聚2-二異丙胺基乙基甲基丙烯酸嵌段聚2-氨基乙基甲基丙烯酸(PDPA-b-PAMA/SA,PbPS),作為難溶性金屬配合物3(1,10-菲Up啉)合釕(3P-Ru)的載體,制備聚合物載藥納米膠束(PbPS-PM-Ru),并探究此納米膠束對腫瘤酸性環(huán)境的靶向作用,以及配合物在體內外對腫瘤細胞生長的抑制作用,為腫瘤治療提供一種新的途徑。具體研究內容如下:(1)基于PbPS的雙親性和自主裝穩(wěn)定性,運用薄膜水化法,制備聚合物載藥納米膠束,并對其性質和形態(tài)進行表征。結果表明,該膠束的粒徑為110 nm,分布均一,表面帶負電荷,呈現(xiàn)規(guī)則的呈球形或類球形。同時,由于載體PbPS本身具有pH敏感性,使得PbPS-PM-Ru也能顯示出pH敏感性,即是在弱酸性條件下,PbPS-PM-Ru可以聚合成更大的尺寸,與其在正常的生理條件下(pH 7.4)相比,能更快速地釋放大量藥物。此外,該納米膠束的穩(wěn)定性良好,在4°C下存放60 d后,藥物沒有出現(xiàn)明顯泄露。(2)運用MTT實驗檢測了PbPS作為藥物載體的細胞毒性以及模型藥物3P-Ru的體外抗腫瘤活性,并用Hoechst 33342/PI雙染色法和流式細胞術對其抗腫瘤機制進行了初步研究。研究表明,PbPS的濃度在100μg/mL以內時,對細胞生長沒有明顯地抑制作用,具有作為藥物載體的潛質。同時,3P-Ru顯示出良好的腫瘤細胞生長抑制作用,且這種抑制作用具有濃度和作用時間依賴性。3P-Ru的抗腫瘤機制實驗分析表明它可能通過誘導細胞凋亡來發(fā)揮抗腫瘤作用。(3)采用組織勻漿和切片實驗探明了PbPS-PM-Ru在正常小鼠內的分布情況,并用非侵入性活體成像檢測了PbPS-PM-Ru對荷瘤小鼠腫瘤部位的靶向作用。實驗結果表明,PbPS-PM-Ru在正常小鼠的各個內臟器官都有分布,且給藥4 h后在體內的分布達到高峰;而在荷瘤小鼠中,PbPS-PM-Ru能夠高濃度聚集在腫瘤中,從而實現(xiàn)了對腫瘤的靶向作用。另外,通過給剛接種腫瘤細胞的小鼠靜脈注射PbPS-PM-Ru一星期,發(fā)現(xiàn)接種的部位實體瘤生長緩慢,體積明顯小于生理鹽水(NS)組,也進一步說明3P-Ru具有良好的抑制腫瘤細胞生長的作用。綜上所述,PbPS可以作為難溶性藥物的優(yōu)良載體,其自主裝形成的納米膠束的疏水性內核能裝載難溶性藥物,從而實現(xiàn)增溶作用。此外,PbPS具備良好的pH敏感性,對腫瘤的偏酸性環(huán)境具有靶向作用,是一種具有廣泛應用前景的腫瘤靶向載體。同時,本文中的模型藥物3P-Ru在體內外均顯示出良好的抗腫瘤活性,可以進一步用于腫瘤治療藥物的開發(fā)研究。
【關鍵詞】：聚合物膠束 pH敏感 釕配合物 腫瘤靶向
【學位授予單位】：西南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R943;R96
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-9
• 第一章 文獻綜述9-19
• 1.1 腫瘤現(xiàn)狀概述9
• 1.2 腫瘤的靶向治療研究9-16
• 1.2.1 腫瘤的微環(huán)境9-11
• 1.2.2 腫瘤靶向載體11-13
• 1.2.3 靶向策略13-16
• 1.3 釕配合物的抗腫瘤研究16-19
• 1.3.1 金屬抗腫瘤藥物簡介16
• 1.3.2 釕配合物在腫瘤治療中的研究概述16-17
• 1.3.3 釕配合物抗腫瘤的作用靶點17-19
• 第二章 膠束的制備與表征19-29
• 2.1 材料和儀器19-20
• 2.2 實驗方法20-22
• 2.2.1 聚合物納米膠束的制備20
• 2.2.2 聚合物納米膠束的表征20-22
• 2.3 實驗結果與討論22-28
• 2.3.1 聚合物納米膠束在不同pH值溶液中的聚合行為22-23
• 2.3.2 粒徑分布及Zeta電位23-25
• 2.3.3 原子力顯微鏡成像25
• 2.3.4 載藥量和包封率25-26
• 2.3.5 載藥納米物膠束的體外藥物釋放曲線26-27
• 2.3.6 載藥納米膠束的穩(wěn)定性27-28
• 2.4 本章小結28-29
• 第三章 載藥膠束的功能檢測及其機制的初步研究29-39
• 3.1 實驗材料29-30
• 3.1.1 細胞株29
• 3.1.2 實驗試劑和儀器29
• 3.1.3 主要試劑的配制29-30
• 3.2 實驗方法30-32
• 3.2.1 細胞的復蘇及傳代培養(yǎng)30
• 3.2.2 細胞攝取30-31
• 3.2.3 細胞生長抑制實驗31
• 3.2.4 細胞凋亡與壞死的檢測31-32
• 3.2.5 流式細胞儀分析細胞凋亡32
• 3.3 實驗結果與討論32-37
• 3.3.1 細胞攝取32-33
• 3.3.2 細胞生長抑制實驗33-34
• 3.3.3 細胞凋亡與壞死檢測分析34-35
• 3.3.4 流式細胞儀檢測載藥納米膠束對細胞的凋亡作用35-37
• 3.4 本章小結37-39
• 第四章 載藥膠束的體內分布及其對腫瘤的作用檢測39-49
• 4.1 實驗材料39-40
• 4.1.1 細胞株和動物39
• 4.1.2 試劑和儀器39
• 4.1.3 主要試劑的配制39-40
• 4.2 實驗方法40-42
• 4.2.1 載藥納米膠束在小鼠體內的分布40-41
• 4.2.2 腫瘤模型的建立41-42
• 4.2.3 載藥納米膠束對荷瘤小鼠腫瘤生長的預防42
• 4.2.4 活體成像檢測載藥納米膠束對腫瘤的靶向作用42
• 4.3 實驗結果與討論42-47
• 4.3.1 載藥納米膠束在小鼠體內的分布42-44
• 4.3.2 U251細胞與U251干細胞44-45
• 4.3.3 載藥納米膠束對荷瘤小鼠腫瘤生長的預防作用45-46
• 4.3.4 載藥納米膠束對荷瘤小鼠腫瘤部位的靶向作用46-47
• 4.4 本章小結47-49
• 第五章 總結與展望49-51
• 參考文獻51-61
• 縮略詞說明61-63
• 附錄63-65
• 致謝65-67
• 攻讀碩士學位期間取得的成果67

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