本文關鍵詞：基因關系網絡下小分子靶向抗腫瘤藥物的藥物警戒研究

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【摘要】：隨著生物工程的發(fā)展以及癌癥發(fā)病率的增長,小分子靶向藥物開始運用于臨床癌癥治療。小分子靶向抗腫瘤藥物是一類對腫瘤細胞具有高度特異性且對正常組織無損傷或損傷較輕的藥物,近年來已有多個小分子靶向藥物在我國上市并得到臨床廣泛應用。小分子靶向藥物是一類能夠特異性阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號傳導通路從而達到治療目的的信號傳導抑制劑,其優(yōu)點在于具有相對明確的治療療效,且不具有傳統(tǒng)細胞毒化療藥物的骨髓毒性,但表現為不同的不良反應譜,如過敏反應,凝血功能異常,皮膚不良反應等,也會出現嚴重的不良反應。目前對小分子靶向藥物的不良反應研究主要集中在臨床個案報道、綜述以及臨床實驗結論,對機制的探究比較少。已有研究表明,基因與不良反應的發(fā)生存在一定關聯(lián)性,然而臨床前毒性研究、臨床試驗及上市后不良反應監(jiān)測都不能夠有效且及時地發(fā)現不良反應與特定基因的相關性,研究不良反應與基因的關系主要依靠分子生物學試驗或藥物流行病學研究,但需耗費大量人力物力。目前已有一些生物信息學課題組開始進行基因相關聯(lián)的藥品不良反應研究,但主要集中于數據庫的整合和模型建立,研究對象往往是所有的上市藥物,很少關注某一類治療藥物或某特定藥物�；诖爽F狀,本研究采用生物信息學對小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應與基因的關聯(lián)進行研究。研究目的:鑒于目前基因關聯(lián)不良反應的研究缺乏快速且有效的輔助方法,本研究采用文獻調研、數據庫檢索整合、條件概率算法等方法對基因和小分子靶向抗腫瘤藥物的關聯(lián)度進行分析評價,意在探索一個基因-不良反應關系篩選挖掘的新方法,為進一步流行病學及生物學研究提供理論基礎。研究方法:本研究收集了藥物-基因相互作用信息和藥品不良反應數據,進行整合處理后構建一個基因-藥物-不良反應的關系網絡,并運用條件概率算法計算基因引起不良反應的關聯(lián)程度�；陉P聯(lián)性結果篩選出4個藥物具有高關聯(lián)的基因-不良反應配對,對其中3個藥物(拉帕替尼、博舒替尼和維莫德吉)進行深入挖掘和研究.研究結果:研究納入了19個小分子靶向抗腫瘤藥物,建立基因-藥物-不良反應關系網絡并計算每個基因-不良反應配對的關聯(lián)程度。隨機抽取兩個藥物計算報告比值比結果與條件概率算法結果進行比對,兩種方法的結果重合度在60%左右。條件概率算法中篩選出具有高關聯(lián)的基因-不良反應配對,所涉及藥物分別為拉帕替尼、博舒替尼、克唑替尼和維莫德吉4個藥物。(1)文獻研究表明拉帕替尼相關聯(lián)的基因在使用藥物時呈低表達,提示與器官層面異�？赡艽嬖陉P聯(lián);(2)維莫德吉胃腸道不良反應相關聯(lián)的幾個基因都在其作用通路上,且該通路與胃酸分泌、胃癌發(fā)生存在關聯(lián)研究結論:研究建立了一個小分子靶向抗腫瘤藥物的基因-藥物-不良反應關系網絡并計算每個基因-不良反應配對的關聯(lián)程度;隨機抽取兩個藥物比對報告比值比結果與條件概率算法結果,發(fā)現兩種方法結果具有較好的重合度;篩選出4個具有高關聯(lián)的基因-不良反應配對;對相關藥物的文獻研究發(fā)現計算結果能夠與基因組研究相匹配;本研究屬于基礎研究,可作為初步理論和數據基礎,但仍需分子生物學或流行病學研究的進一步驗證。
【關鍵詞】：生物信息學 藥物不良反應 基因 小分子靶向抗腫瘤藥物
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R96
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 前言10-13
• 第一章 生物信息學在小分子靶向藥物不良反應研究的應用13-20
• 一．藥品不良反應13
• 二．基因相關的不良反應研究13-15
• 三．基于生物信息學方法的藥品不良反應研究15-18
• 四．分子靶向治療18-19
• 五．本文目的及意義19-20
• 第二章 構建靶向藥物基因－藥物－不良反應關系網絡20-27
• 一．操作流程20
• 二．獲取藥物－基因相互作用信息20-22
• 三．獲取不良反應數據22-23
• 四．數據處理與整合23-24
• 五．納入網絡研究的小分子藥物信息24-27
• 第三章 基因－不良反應關聯(lián)性運算與驗證27-40
• 一．計算方法27-28
• 二．計算結果28-33
• 三．驗證33-40
• 第四章 高關聯(lián)小分子藥物評價40-51
• 一．拉帕替尼胃腸道不良反應研究40-44
• 二．博舒替尼血液不良反應研究44-48
• 三．維莫德吉胃腸道不良反應研究48-51
• 第五章 結論與展望51-52
• 參考文獻52-56
• 文獻綜述56-61
• 參考文獻59-61
• 附錄61-67
• 在讀期間論文論著情況67-68
• 致謝68

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前9條

1 何曉靜;汝繼玲;肇麗梅;;CYP3A4*18B基因多態(tài)性與卡馬西平的療效和不良反應的相關性[J];中國臨床藥理學雜志;2013年01期

2 焦園園;張艷華;;關注腫瘤分子靶向藥物的安全性及經濟學[J];中國醫(yī)院用藥評價與分析;2012年11期

3 鐘華;李刃;付廷明;沈強;郭立瑋;蘭洲;;藥物安全性的基因組學研究與探討[J];中國藥事;2012年01期

4 任經天;王勝鋒;侯永芳;杜曉曦;李立明;;常用藥品不良反應信號檢測方法介紹[J];中國藥物警戒;2011年05期

5 徐玲玲;顧康生;;抗腫瘤血管生成靶向藥物的不良反應、發(fā)生機制及處理[J];國際腫瘤學雜志;2010年03期

6 吳桂芝;田春華;王丹;馮紅云;陳易新;;WHOART和MedDRA在藥品不良反應監(jiān)測中的應用[J];中國藥物警戒;2010年02期

7 王俊峰;李繼坤;;Hedgehog信號通路與胃癌[J];中國癌癥雜志;2009年06期

8 趙鋼濤;許景峰;;通過藥物相關基因檢測完善藥品不良反應監(jiān)測體系[J];醫(yī)藥導報;2008年10期

9 王怡;曾雅明;楊淑佳;紀志梁;;生物信息學在藥物不良反應研究中的應用[J];中國藥學雜志;2007年21期

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本文編號：1113250