發(fā)布時(shí)間：2017-10-25 21:29

  本文關(guān)鍵詞：凡德他尼衍生物的合成與抗腫瘤作用研究以及苯并噻嗪酮類化合物的合成與抗耐多藥結(jié)核作用研究

  更多相關(guān)文章： 凡德他尼衍生物 抗腫瘤 苯并噻嗪酮 抗結(jié)核 合成

【摘要】：癌癥是僅次于心血管疾病的人類死亡的第二大原因。作為一類重要的靶向抗腫瘤藥物,小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)目前已廣泛應(yīng)用于臨床。其中4-氨基喹唑啉類化合物尤為引人注目,已有多個(gè)藥物被美國FDA批準(zhǔn)上市,更多的候選物處于臨床或臨床前研究階段。盡管如此,如何進(jìn)一步提高其選擇性以及避免耐藥性等仍是該領(lǐng)域今后研究的重點(diǎn),而對這類藥物的結(jié)構(gòu)修飾則不失為一條更加現(xiàn)實(shí)的新藥研發(fā)策略。凡德他尼(Vandetanib)是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市(2011年)的用于治療甲狀腺髓樣癌的TKI(對其他實(shí)體瘤的研究目前處于Ⅰ-Ⅲ期臨床階段)。借鑒本課題組近年來在喹諾酮7-位取代基(含氮雜環(huán))構(gòu)建中的設(shè)計(jì)思想,本研究擬向凡德他尼7-位哌啶環(huán)中引入肟基,同時(shí)改變哌啶環(huán)與氧原子之間的碳鏈長度,設(shè)計(jì)合成一系列凡德他尼衍生物。期望能篩選出更具特點(diǎn)的抗腫瘤化合物,為相關(guān)研究打下基礎(chǔ)。另一方面,結(jié)核病(TB)[尤其是耐多藥TB (MDR-TB)]發(fā)病率不斷上升以及TB與HIV/AIDS相結(jié)合使TB疫情再度上升,成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題和社會問題,故盡快尋找和開發(fā)能有效控制與治療TB(特別是MDR-TB)的新型藥物迫在眉睫。具有全新作用機(jī)制(靶點(diǎn)：DprE1酶)的苯并噻嗪酮類化合物近年來受到業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注,其中PBTZ169(第二代抗TB候選物)即將進(jìn)入臨床Ⅰ期。本研究將針對其中2-位上的哌嗪環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,通過擴(kuò)環(huán)或縮環(huán)、氮環(huán)外化、肟化以及進(jìn)一步氨基化等策略,設(shè)計(jì)合成一系列6-三氟甲基-8-硝基苯并噻嗪-4-酮類化合物。期望能發(fā)現(xiàn)一些值得深入研究和/或進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造的化合物,為今后本課題組的相關(guān)研究打下基礎(chǔ)。本論文研究工作分為以下兩個(gè)部分：一.設(shè)計(jì)合成了20個(gè)全新結(jié)構(gòu)的凡德他尼衍生物,并初步評價(jià)了其體外抗腫瘤活性。發(fā)現(xiàn)化合物I-2和I-13對A549的活性以及化合物I-10對KB的活性優(yōu)于或相當(dāng)于凡德他尼。目前正在評價(jià)和比較I-13(IC50：0.26μM)與凡德他尼(IC50：1.60 μM)對A549的體內(nèi)活性,結(jié)果值得期待。此部分研究內(nèi)容投稿于《中國醫(yī)藥生物技術(shù)》(編號2016-0146,已接收)。二.設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的苯并噻嗪-4-酮類化合物。體外活性測定結(jié)果表明,大多數(shù)目標(biāo)物對包括MDR-MTB在內(nèi)MTB具有優(yōu)秀的廣譜活性。進(jìn)一步評價(jià)了水溶性最大的3個(gè)目標(biāo)物(Ⅱb1, Ⅱb2, Ⅱc1)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),發(fā)現(xiàn)化合物Ⅱcl的Cmax (5767 ng/mL)和AUCo-last (7579 ng.h/mL)分別是對照物PBTZ169的3.8倍和1.3倍,具有較好的成藥性。目前正在評價(jià)和比較Ⅱcl和PBTZ169多次給藥時(shí)的急性毒性。相關(guān)研究結(jié)果已申請兩項(xiàng)中國發(fā)明專利(CN201610093216.6, CN201610094025.1)。通過以上研究工作,本論文共合成了90個(gè)化合物,其中未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合50個(gè)(包括34個(gè)目標(biāo)化合物)。新化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)MS,1H NMR確證,部分目標(biāo)化合物還經(jīng)HRMS,13C NMR進(jìn)一步確證。
【關(guān)鍵詞】：凡德他尼衍生物 抗腫瘤 苯并噻嗪酮 抗結(jié)核 合成
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 第一部分 前言10-20
• 一 研究背景資料10-17
• 二 選題依據(jù)和目的17-19
• 三 本論文的主要內(nèi)容及意義19-20
• 第二部分 凡德他尼衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤作用研究20-27
• 一 設(shè)計(jì)思想20
• 二 化學(xué)合成結(jié)果與討論20-24
• 三 體外抗腫瘤活性24-26
• 四 本章小結(jié)26-27
• 第三部分 苯并噻嗪-4-酮類化合物的設(shè)計(jì)、合成與抗耐多藥結(jié)核作用研究27-39
• 一 設(shè)計(jì)思想27-28
• 二 化學(xué)合成28-32
• 三 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論32-38
• 四 本章小結(jié)38-39
• 第四部分 總結(jié)39-40
• 第五部分 實(shí)驗(yàn)部分40-59
• 一 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑40
• 二 實(shí)驗(yàn)操作步驟40-59
• 參考文獻(xiàn)59-64
• 附錄一 文中常用縮略符號64-65
• 附錄二 化合物的譜圖65-119
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文119
• 攻讀碩士學(xué)位期間參與申請的專利119-120
• 致謝120

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