本文關(guān)鍵詞：6-甲基-3’（S），4’（S）-凱林內(nèi)酯型香豆素衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究

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【摘要】：目的:凱林內(nèi)酯型香豆素作為7,8-吡喃型香豆素,主要存在于白花前胡等傘形科植物中�，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),此類化合物具有抗HIV、擴(kuò)張血管、抗腫瘤等活性。課題組前期采用全合成手段制備了多個(gè)系列凱林內(nèi)酯香豆素衍生物,并測(cè)定了其抗腫瘤等生物活性,在此基礎(chǔ)上,本文繼續(xù)在凱林內(nèi)酯香豆素骨架6位引入甲基,在3’,4’位引入不同的�；�,以獲得6-甲基-3’(S),4’(S)-凱林內(nèi)酯香豆素衍生物,同時(shí)篩選高活性抗腫瘤化合物。方法:以2,4-二羥基苯甲醛為起始原料依次通過還原反應(yīng)、維斯邁爾-哈克反應(yīng)(Vilsmeier-Haack Reaction)、維蒂希反應(yīng)(Wittig Reaction)得到6-甲基-7-羥基香豆素,之后經(jīng)過親核取代反應(yīng)、克萊森重排反應(yīng)(Claisen Rearrangement Recaction)得到6-甲基邪蒿素,最后經(jīng)sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)與酯化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物—6-甲基-3’(S),4’(S)-凱林內(nèi)酯香豆素。采用MTT法,針對(duì)三種人類腫瘤細(xì)胞株(胃癌細(xì)胞SGC-7901、肝癌細(xì)胞HEPG-2、胚胎癌細(xì)胞EC)篩選化合物的抗腫瘤活性。結(jié)果:本課題共合成21個(gè)6-甲基-3’(S),4’(S)-凱林內(nèi)酯類香豆素衍生物,其分子化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、13C-NMR以及ESI-MS表征。體外抗癌活性測(cè)試分析表明,化合物6c,6n和6t具有較好的抗腫瘤活性,其IC50值(胃癌細(xì)胞SGC-7901、肝癌細(xì)胞HEPG-2、胚胎癌細(xì)胞EC)分別為16.31-27.82、20.80-23.10、22.56-29.97mM。初步構(gòu)效關(guān)系表明化合物的抗腫瘤活性與凱林內(nèi)酯香豆素骨架C環(huán)的C-3’和C-4’位上取代的芳基的大小和空間幾何有關(guān),然而,C環(huán)C-3’和C-4’位被烷基羧酸取代,其抗癌活性沒有提高,另外,C-3’和C-4’位若被帶有α,β不飽和酮結(jié)構(gòu)的羧酸取代,其抗癌活性大大增強(qiáng)。流式細(xì)胞分析表明化合物6c抑制SGC-7901細(xì)胞的生長(zhǎng)是通過誘導(dǎo)其凋亡進(jìn)行的。結(jié)論:6-甲基-3’(S),4’(S)-凱林內(nèi)酯類香豆素衍生物具有一定程度的抗腫瘤活性,初步構(gòu)效關(guān)系研究為此類化合物的進(jìn)一步設(shè)計(jì)、合成及結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：6-甲基-3’(S) 4’(S)-凱林內(nèi)酯香豆素 合成 抗腫瘤 構(gòu)效關(guān)系
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 前言10-12
• 第一部分 6-甲基-3’(S), 4’(S)-凱林內(nèi)酯型香豆素衍生物的合成12-31
• 1 材料與方法12-23
• 1.1 實(shí)驗(yàn)儀器12
• 1.2 實(shí)驗(yàn)試劑12-13
• 1.3 目標(biāo)化合物的合成方法13-23
• 2 結(jié)果23-28
• 2.1 6-甲基-3'(S),4'(S)-凱林內(nèi)酯型香豆素目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)23-26
• 2.2 目標(biāo)化合物的光譜特征26-28
• 3 討論28-30
• 3.1 制備 6-甲基7羥基香豆素的討論28
• 3.2 制備 6-甲基邪蒿素的討論28
• 3.3 制備 6-甲基-3’(S),4’(S)-(-)-凱林內(nèi)酯的討論28
• 3.4 酯化反應(yīng)討論28-30
• 4 結(jié)論30-31
• 4.1 凱林內(nèi)酯型香豆素衍生物合成結(jié)果30-31
• 第二部分 6-甲基-3’(S),4’(S)-凱林內(nèi)酯型香豆素衍生物抗癌活性及構(gòu)效關(guān)系31-37
• 1 材料與方法31-32
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料31
• 1.2 體外癌細(xì)胞毒性試驗(yàn)方法31-32
• 2 結(jié)果32-35
• 2.1 體外癌細(xì)胞毒性試驗(yàn)32-33
• 2.2 流式細(xì)胞試驗(yàn)33-35
• 3 討論35-36
• 3.1 初步構(gòu)效關(guān)系討論35-36
• 4 結(jié)論36-37
• 參考文獻(xiàn)37-39
• 綜述39-46
• 參考文獻(xiàn)44-46
• 附錄46-61
• 致謝61-62
• 在學(xué)期間承擔(dān)/參與的科研課題與研究成果62-63
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷63

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