發(fā)布時間：2017-10-22 09:30

  本文關鍵詞：色氨酸衍生物手性功能單體的制備及其在手性藥物色譜拆分中的應用

  更多相關文章： 手性功能單體 合成 手性固定相 分子印跡技術 手性藥物色譜拆分

【摘要】：手性藥物不同的對映體在藥理活性、毒性等方面有著顯著的差異,直接影響臨床療效和藥物使用安全性。目前在臨床上的大多數手性藥物還是以消旋體的形式使用,僅有少數的藥物通過化學合成或消旋體拆分獲得單一對映體用于臨床。因此,研究拆分手性藥物對映體,對于提高藥效,降低毒性,控制藥物質量具有重要意義。本文以丙烯�；�-L-色氨酸為基礎合成幾種新型手性功能單體,分別采用分子印跡技術和手性固定相色譜拆分技術,利用臨床上使用廣泛的芳基丙酸類非甾體抗炎藥、苯甲酰胺類抗精神病藥、鎮(zhèn)靜催眠藥以及降糖藥等四類,包括氟比洛芬,洛索洛芬,普拉洛芬,布洛芬,舒必利,西沙必利,奧沙西泮片,勞拉西泮,鹽酸吡格列酮,羅格列酮10種藥物。系統(tǒng)地研究了該新型手性功能單體對手性藥物對映體的色譜拆分性能,深入地探討該功能單體手性色譜固定相的液相色譜拆分機理,旨在研究在反相色譜模式下有較好拆分性能的新型手性功能單體,并應用于手性藥物的拆分。主要研究內容如下:(1)以丙烯�；�-L-色氨酸(Acryloyltryptophan,AT)為基礎,采用EEDQ催化脫水縮合法分別與L-苯甘氨醇,(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇縮合制備了N-[1-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基甲�；�)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-丙烯酰胺(N-[1-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-acrylamide,HPEIEA)和N-[1-(2-羥基-1,2-二苯基-乙基氨基甲�；�)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-丙烯酰胺(N-[1-(2-Hydroxy-1,2-diphenyl-ethylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-acrylamide,HDEIEA),通過純化得純度分別為90.5%,91.3%,產率分別為62.5%和60.3%的兩種色氨酸衍生物手性功能單體。采用紫外光譜、紅外光譜、核磁共振氫譜等光譜、波譜分析方法對其結構進行了表征和確證。(2)通過紫外分光光度法和核磁共振氫譜法對新型手性功能單體HPEIEA,HDEIEA進行選擇后,采用HDEIEA作為R-氟比洛芬分子印跡聚合物(MIP)的功能單體,以二甲基亞砜(DMSO)-乙腈為溶劑,三甲氧基丙基三甲基丙烯酸酯(TRIM)為交聯劑得最優(yōu)的合成條件:R-氟比洛芬:HDEIEA:TRIM=1:4:20的摩爾比,致孔劑為DMSO-乙腈(1:2)9m L和引發(fā)劑偶氮二異60 mg在60℃下熱聚合24 h。其印跡因子α可達1.88,吸附量為119.31μg/g。將該MIP用于氟比洛芬緩控釋片劑材料,氟比洛芬MIP緩控釋片劑釋放R-氟比洛芬的速率比S-氟比洛芬慢15%,與普通片劑比較釋放速率更慢,這表明MIP材料具有緩控釋R-氟比洛芬的作用。(3)將功能單體HPEIEA、HDEIEA接枝于氨基鍵合硅膠表面,獲得HPEIEA-CSP及HDEIEA-CSP新型手性固定相,并試驗了10種手性藥物的在該固定相上的色譜拆分行為。結果表明:HDEIEA-CSP在反相模式下對6種手性藥物有拆分能力,在正相色譜模式下僅對布洛芬有一定拆分作用;HPEIEA-CSP在兩種色譜模式下未發(fā)現對10種藥物有手性拆分作用。其中普拉洛芬拆分的在HDEIEA-CSP上的反相色譜拆分中拆分效果最佳,分離度R達到0.85,將HDEIEA-CSP應用于含普拉洛芬血漿樣品中其對映體的手性拆分,效果良好。(4)基于HDEIEA-CSP手性拆分上述10種藥物的色譜行為,通過鍵合硅膠上功能單體的化學結構的比較,進一步試驗和探討HDEIEA及其結構類似物的手性拆分機理。結果表明:含有近醇羥基的苯環(huán)為最主要的手性拆分官能團,對拆分性能影響最大,其形成了強的π-堿性基團和空間位阻作用,而L-色氨酸中的吲哚環(huán)起著主要的輔助手性拆分的作用,能夠形成一定的氫鍵和主要的空間楔合作用,連接以上兩個部位的兩個酰胺鍵則提供較強的氫鍵作用,當三者同時存在時,能夠形成穩(wěn)定的三點相互作用,有相互促進拆分的作用,拆分性能最佳。
【關鍵詞】：手性功能單體 合成 手性固定相 分子印跡技術 手性藥物色譜拆分
【學位授予單位】：廣東藥科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R943;R917
【目錄】：

• 摘要7-9
• Abstract9-12
• 第一章 緒論12-21
• 1 手性藥物及其拆分意義12
• 2 藥物手性拆分機理12-13
• 3 藥物手性拆分方法13-17
• 3.1 物理拆分法14
• 3.2 生物拆分法14
• 3.3 萃取拆分法14-15
• 3.4 色譜拆分法15-17
• 3.4.1 超臨界流體色譜拆分法15
• 3.4.2 氣相色譜拆分法15-16
• 3.4.3 毛細管電泳拆分法16
• 3.4.4 高效液相色譜拆分法16-17
• 4 基于手性固定相的色譜技術（CSPs）分類17-19
• 4.1 經典CSP17-19
• 4.1.1 多糖類CSP17-18
• 4.1.2 其他經典CSP18-19
• 4.2 新型CSP19
• 5 本課題研究意義及內容19-21
• 第二章 手性功能單體的制備與表征21-30
• 2.1 前言21
• 2.2 實驗部分21-22
• 2.2.1 儀器與試劑21-22
• 2.3 實驗方法22-23
• 2.3.1 功能單體的合成22
• 2.3.2 功能單體結構表征22-23
• 2.3.2.1 紫外分光光度法（UV-vis）分析22-23
• 2.3.2.2 傅里葉紅外光譜（FT-IR）分析23
• 2.3.2.3 核磁共振氫譜分析23
• 2.4 結果與討論23-29
• 2.4.1 新型可聚合手性功能單體的合成23-24
• 2.4.2 傅立葉紅外分光光譜表征24-26
• 2.4.3 核磁共振氫譜表征26-29
• 2.5 本章小結29-30
• 第三章 氟比洛芬分子印跡聚合物的制備及應用30-48
• 3.1 前言30-31
• 3.2 實驗部分31-34
• 3.2.1 儀器與試劑31
• 3.2.2 分子印跡聚合物制備條件優(yōu)化31-33
• 3.2.2.1 功能單體的選擇31-32
• 3.2.2.2 R-氟比洛芬分子印跡聚合物制備32
• 3.2.2.3 靜態(tài)吸附實驗32-33
• 3.2.2.4 色譜分析33
• 3.2.2.5 MIP和NIP的FT-IR表征33
• 3.2.2.6 分子印跡聚合物的吸附性能表征33
• 3.2.3 R-氟比洛芬分子印跡聚合物緩控釋片劑的初步研究33-34
• 3.2.3.1 分子印跡聚合物的載藥量測定33
• 3.2.3.2 氟比洛芬片劑的制備33
• 3.2.3.3 氟比洛芬片劑緩控釋性能研究33-34
• 3.3 結果與討論34-40
• 3.3.1 功能單體的選擇34-36
• 3.3.2 介質條件的選擇36-37
• 3.3.3 交聯劑的選擇37-38
• 3.3.4 混合致孔劑的比例38-39
• 3.3.5 致孔劑用量的選擇39
• 3.3.6 交聯劑用量的選擇39-40
• 3.4 分子印跡聚合物結構分析40-41
• 3.4.1 FT-IR光譜分析40-41
• 3.5 氟比洛芬對映體分析的色譜方法建立41-42
• 3.6 分子印跡聚合物的吸附動力學研究42-44
• 3.7 R-氟比洛芬分子印跡聚合物材料緩控釋性能研究44-45
• 3.8 識別機理探討45-46
• 3.9 本章小結46-48
• 第四章 手性色譜柱的制備及其手性色譜拆分應用48-65
• 4.1 前言48
• 4.2 實驗方法48-51
• 4.2.1 儀器與試劑48-49
• 4.2.2 手性固定相的制備與表征49-50
• 4.2.2.1 手性固定相制備49
• 4.2.2.2 傅立葉紅外光譜分析49
• 4.2.2.3 熱失重法表征49-50
• 4.2.3 色譜柱裝填及活化50
• 4.2.3.1 色譜柱裝填實驗50
• 4.2.3.2 色譜柱正反相切換50
• 4.2.3.3 色譜柱的平衡50
• 4.2.4 色譜條件50-51
• 4.3 新型手性固定相的性能研究51-54
• 4.3.1 芳基丙酸類非甾體抗炎藥51-52
• 4.3.2 苯甲酰胺類藥物52-53
• 4.3.3 其他手性藥物53-54
• 4.3.4 含復雜基質樣品拆分實驗54
• 4.4 結果與討論54-64
• 4.4.1 手性固定相合成54-56
• 4.4.2 FT-IR表征56
• 4.4.3 TGA-DTA分析56-57
• 4.4.4 兩種CSP的拆分性能研究57-63
• 4.4.4.1 正相分離模式下兩種CSP的拆分性能57-58
• 4.4.4.2 反相分離模式下兩種CSP的拆分性能58-63
• 4.4.5 含復雜基質的普拉洛芬拆分應用63-64
• 4.5 本章小結64-65
• 第五章 新型手性固定相的拆分機理研究65-77
• 5.1 前言65
• 5.2 實驗部分65-68
• 5.2.1 儀器與試劑65-66
• 5.2.2 實驗方法66-67
• 5.2.2.1 丙烯�；�-L-丙氨酸（AA）的合成66-67
• 5.2.2.2 HDEEA-CSP手性固定相合成67
• 5.2.2.3 FT-IR分析67
• 5.2.2.4 核磁共振氫譜分析67
• 5.2.3 色譜分析67-68
• 5.3 結果與討論68-76
• 5.3.1 HDEEA-CSP手性固定相的合成68-69
• 5.3.2 核磁共振氫譜表征69-71
• 5.3.3 手性固定相拆分機理研究71-76
• 5.4 本章小結76-77
• 參考文獻77-88
• 附錄 攻讀學位期間發(fā)表和待發(fā)表的論文88-89
• 致謝89

【相似文獻】

中國期刊全文數據庫 前10條

1 孫晶,蘇立強,王俊濤;新型分子烙印手性功能單體的合成[J];齊齊哈爾大學學報;2004年04期

2 姚煌;許振陽;成曉玲;余倩;張紅;許奕祥;;羥基磷酸酯功能單體的合成研究[J];電鍍與涂飾;2013年07期

3 許志剛;湯令;陸遙;劉智敏;;兩種水溶性β-環(huán)糊精新型功能單體的合成研究[J];化學研究與應用;2013年11期

4 周艷梅;徐文國;童愛軍;童春媛;;新型熒光功能單體2,4-二甲基-7-丙烯酰胺基-1,8-萘啶的合成及其光譜特性[J];光譜學與光譜分析;2006年03期

5 湯又文;郎麗;;一種新型手性功能單體的合成[J];合成化學;2006年02期

6 武照強;朱荊京;孟令芝;何永炳;;乙烯基熒光功能單體的合成及與牛血清白蛋白的相互作用[J];武漢大學學報(理學版);2006年02期

7 林美娜;張衛(wèi)英;李曉;英曉光;陳雙雙;;色氨酸與功能單體自組裝體系的分子間非共價相互作用[J];高等學�；瘜W學報;2013年01期

8 朱秋勁;顧小紅;湯堅;王林祥;馮宇;李高陽;;17β-雌二醇及類似物與功能單體的相互作用[J];北京化工大學學報(自然科學版);2007年01期

9 梁昭群;李凰;;多官能單體在乳液粘接劑制備中的應用[J];廣東工學院學報(自然科學版);1990年01期

10 吳勝華,姚伯龍,陳明清,劉曉亞;功能型丙烯酸乳液的合成及其性能[J];江南大學學報;2003年03期

中國重要會議論文全文數據庫 前8條

1 謝瑾;魯德平;董超;沈玲;管蓉;;功能單體對丙烯酸酯乳液羧基分布的影響[A];2009年全國高分子學術論文報告會論文摘要集（下冊）[C];2009年

2 李悅生;;非茂鈦催化劑引發(fā)烯烴與極性/功能單體的共聚反應[A];2013年全國高分子學術論文報告會論文摘要集——主題A：高分子合成[C];2013年

3 徐成;管愛國;吳國章;;功能單體對苯丙共聚物粘彈性能的調控作用[A];2013年全國高分子學術論文報告會論文摘要集——主題C：高分子結構與性能[C];2013年

4 李悅生;;過渡金屬催化烯烴與極性/功能單體的共聚反應[A];中國化學會第29屆學術年會摘要集——第09分會：應用化學[C];2014年

5 王晨;朱曉麗;張志國;孔祥正;;含二十二烷基聚氧乙烯醚甲基丙烯酸酯功能單體的締合型乳液增稠劑的制備及增稠機理[A];2009年全國高分子學術論文報告會論文摘要集（上冊）[C];2009年

6 蔡遠利;石毅;劉固寰;童建宇;石慧;黃濤;蔣妍妍;;序列光控伯胺功能單體的快速可控水溶液迭代RAFT共聚合[A];2013年全國高分子學術論文報告會論文摘要集——主題A：高分子合成[C];2013年

7 陶磊;竺烙，

本文編號：1077802