本文關(guān)鍵詞：色氨酸衍生物手性功能單體的制備及其在手性藥物色譜拆分中的應(yīng)用

  更多相關(guān)文章： 手性功能單體 合成 手性固定相 分子印跡技術(shù) 手性藥物色譜拆分

【摘要】：手性藥物不同的對(duì)映體在藥理活性、毒性等方面有著顯著的差異,直接影響臨床療效和藥物使用安全性。目前在臨床上的大多數(shù)手性藥物還是以消旋體的形式使用,僅有少數(shù)的藥物通過(guò)化學(xué)合成或消旋體拆分獲得單一對(duì)映體用于臨床。因此,研究拆分手性藥物對(duì)映體,對(duì)于提高藥效,降低毒性,控制藥物質(zhì)量具有重要意義。本文以丙烯�；�-L-色氨酸為基礎(chǔ)合成幾種新型手性功能單體,分別采用分子印跡技術(shù)和手性固定相色譜拆分技術(shù),利用臨床上使用廣泛的芳基丙酸類非甾體抗炎藥、苯甲酰胺類抗精神病藥、鎮(zhèn)靜催眠藥以及降糖藥等四類,包括氟比洛芬,洛索洛芬,普拉洛芬,布洛芬,舒必利,西沙必利,奧沙西泮片,勞拉西泮,鹽酸吡格列酮,羅格列酮10種藥物。系統(tǒng)地研究了該新型手性功能單體對(duì)手性藥物對(duì)映體的色譜拆分性能,深入地探討該功能單體手性色譜固定相的液相色譜拆分機(jī)理,旨在研究在反相色譜模式下有較好拆分性能的新型手性功能單體,并應(yīng)用于手性藥物的拆分。主要研究?jī)?nèi)容如下:(1)以丙烯酰基-L-色氨酸(Acryloyltryptophan,AT)為基礎(chǔ),采用EEDQ催化脫水縮合法分別與L-苯甘氨醇,(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇縮合制備了N-[1-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基甲�；�)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-丙烯酰胺(N-[1-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-acrylamide,HPEIEA)和N-[1-(2-羥基-1,2-二苯基-乙基氨基甲�；�)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-丙烯酰胺(N-[1-(2-Hydroxy-1,2-diphenyl-ethylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-acrylamide,HDEIEA),通過(guò)純化得純度分別為90.5%,91.3%,產(chǎn)率分別為62.5%和60.3%的兩種色氨酸衍生物手性功能單體。采用紫外光譜、紅外光譜、核磁共振氫譜等光譜、波譜分析方法對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征和確證。(2)通過(guò)紫外分光光度法和核磁共振氫譜法對(duì)新型手性功能單體HPEIEA,HDEIEA進(jìn)行選擇后,采用HDEIEA作為R-氟比洛芬分子印跡聚合物(MIP)的功能單體,以二甲基亞砜(DMSO)-乙腈為溶劑,三甲氧基丙基三甲基丙烯酸酯(TRIM)為交聯(lián)劑得最優(yōu)的合成條件:R-氟比洛芬:HDEIEA:TRIM=1:4:20的摩爾比,致孔劑為DMSO-乙腈(1:2)9m L和引發(fā)劑偶氮二異60 mg在60℃下熱聚合24 h。其印跡因子α可達(dá)1.88,吸附量為119.31μg/g。將該MIP用于氟比洛芬緩控釋片劑材料,氟比洛芬MIP緩控釋片劑釋放R-氟比洛芬的速率比S-氟比洛芬慢15%,與普通片劑比較釋放速率更慢,這表明MIP材料具有緩控釋R-氟比洛芬的作用。(3)將功能單體HPEIEA、HDEIEA接枝于氨基鍵合硅膠表面,獲得HPEIEA-CSP及HDEIEA-CSP新型手性固定相,并試驗(yàn)了10種手性藥物的在該固定相上的色譜拆分行為。結(jié)果表明:HDEIEA-CSP在反相模式下對(duì)6種手性藥物有拆分能力,在正相色譜模式下僅對(duì)布洛芬有一定拆分作用;HPEIEA-CSP在兩種色譜模式下未發(fā)現(xiàn)對(duì)10種藥物有手性拆分作用。其中普拉洛芬拆分的在HDEIEA-CSP上的反相色譜拆分中拆分效果最佳,分離度R達(dá)到0.85,將HDEIEA-CSP應(yīng)用于含普拉洛芬血漿樣品中其對(duì)映體的手性拆分,效果良好。(4)基于HDEIEA-CSP手性拆分上述10種藥物的色譜行為,通過(guò)鍵合硅膠上功能單體的化學(xué)結(jié)構(gòu)的比較,進(jìn)一步試驗(yàn)和探討HDEIEA及其結(jié)構(gòu)類似物的手性拆分機(jī)理。結(jié)果表明:含有近醇羥基的苯環(huán)為最主要的手性拆分官能團(tuán),對(duì)拆分性能影響最大,其形成了強(qiáng)的π-堿性基團(tuán)和空間位阻作用,而L-色氨酸中的吲哚環(huán)起著主要的輔助手性拆分的作用,能夠形成一定的氫鍵和主要的空間楔合作用,連接以上兩個(gè)部位的兩個(gè)酰胺鍵則提供較強(qiáng)的氫鍵作用,當(dāng)三者同時(shí)存在時(shí),能夠形成穩(wěn)定的三點(diǎn)相互作用,有相互促進(jìn)拆分的作用,拆分性能最佳。
【關(guān)鍵詞】：手性功能單體 合成 手性固定相 分子印跡技術(shù) 手性藥物色譜拆分
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943;R917
【目錄】：

• 摘要7-9
• Abstract9-12
• 第一章 緒論12-21
• 1 手性藥物及其拆分意義12
• 2 藥物手性拆分機(jī)理12-13
• 3 藥物手性拆分方法13-17
• 3.1 物理拆分法14
• 3.2 生物拆分法14
• 3.3 萃取拆分法14-15
• 3.4 色譜拆分法15-17
• 3.4.1 超臨界流體色譜拆分法15
• 3.4.2 氣相色譜拆分法15-16
• 3.4.3 毛細(xì)管電泳拆分法16
• 3.4.4 高效液相色譜拆分法16-17
• 4 基于手性固定相的色譜技術(shù)（CSPs）分類17-19
• 4.1 經(jīng)典CSP17-19
• 4.1.1 多糖類CSP17-18
• 4.1.2 其他經(jīng)典CSP18-19
• 4.2 新型CSP19
• 5 本課題研究意義及內(nèi)容19-21
• 第二章 手性功能單體的制備與表征21-30
• 2.1 前言21
• 2.2 實(shí)驗(yàn)部分21-22
• 2.2.1 儀器與試劑21-22
• 2.3 實(shí)驗(yàn)方法22-23
• 2.3.1 功能單體的合成22
• 2.3.2 功能單體結(jié)構(gòu)表征22-23
• 2.3.2.1 紫外分光光度法（UV-vis）分析22-23
• 2.3.2.2 傅里葉紅外光譜（FT-IR）分析23
• 2.3.2.3 核磁共振氫譜分析23
• 2.4 結(jié)果與討論23-29
• 2.4.1 新型可聚合手性功能單體的合成23-24
• 2.4.2 傅立葉紅外分光光譜表征24-26
• 2.4.3 核磁共振氫譜表征26-29
• 2.5 本章小結(jié)29-30
• 第三章 氟比洛芬分子印跡聚合物的制備及應(yīng)用30-48
• 3.1 前言30-31
• 3.2 實(shí)驗(yàn)部分31-34
• 3.2.1 儀器與試劑31
• 3.2.2 分子印跡聚合物制備條件優(yōu)化31-33
• 3.2.2.1 功能單體的選擇31-32
• 3.2.2.2 R-氟比洛芬分子印跡聚合物制備32
• 3.2.2.3 靜態(tài)吸附實(shí)驗(yàn)32-33
• 3.2.2.4 色譜分析33
• 3.2.2.5 MIP和NIP的FT-IR表征33
• 3.2.2.6 分子印跡聚合物的吸附性能表征33
• 3.2.3 R-氟比洛芬分子印跡聚合物緩控釋片劑的初步研究33-34
• 3.2.3.1 分子印跡聚合物的載藥量測(cè)定33
• 3.2.3.2 氟比洛芬片劑的制備33
• 3.2.3.3 氟比洛芬片劑緩控釋性能研究33-34
• 3.3 結(jié)果與討論34-40
• 3.3.1 功能單體的選擇34-36
• 3.3.2 介質(zhì)條件的選擇36-37
• 3.3.3 交聯(lián)劑的選擇37-38
• 3.3.4 混合致孔劑的比例38-39
• 3.3.5 致孔劑用量的選擇39
• 3.3.6 交聯(lián)劑用量的選擇39-40
• 3.4 分子印跡聚合物結(jié)構(gòu)分析40-41
• 3.4.1 FT-IR光譜分析40-41
• 3.5 氟比洛芬對(duì)映體分析的色譜方法建立41-42
• 3.6 分子印跡聚合物的吸附動(dòng)力學(xué)研究42-44
• 3.7 R-氟比洛芬分子印跡聚合物材料緩控釋性能研究44-45
• 3.8 識(shí)別機(jī)理探討45-46
• 3.9 本章小結(jié)46-48
• 第四章 手性色譜柱的制備及其手性色譜拆分應(yīng)用48-65
• 4.1 前言48
• 4.2 實(shí)驗(yàn)方法48-51
• 4.2.1 儀器與試劑48-49
• 4.2.2 手性固定相的制備與表征49-50
• 4.2.2.1 手性固定相制備49
• 4.2.2.2 傅立葉紅外光譜分析49
• 4.2.2.3 熱失重法表征49-50
• 4.2.3 色譜柱裝填及活化50
• 4.2.3.1 色譜柱裝填實(shí)驗(yàn)50
• 4.2.3.2 色譜柱正反相切換50
• 4.2.3.3 色譜柱的平衡50
• 4.2.4 色譜條件50-51
• 4.3 新型手性固定相的性能研究51-54
• 4.3.1 芳基丙酸類非甾體抗炎藥51-52
• 4.3.2 苯甲酰胺類藥物52-53
• 4.3.3 其他手性藥物53-54
• 4.3.4 含復(fù)雜基質(zhì)樣品拆分實(shí)驗(yàn)54
• 4.4 結(jié)果與討論54-64
• 4.4.1 手性固定相合成54-56
• 4.4.2 FT-IR表征56
• 4.4.3 TGA-DTA分析56-57
• 4.4.4 兩種CSP的拆分性能研究57-63
• 4.4.4.1 正相分離模式下兩種CSP的拆分性能57-58
• 4.4.4.2 反相分離模式下兩種CSP的拆分性能58-63
• 4.4.5 含復(fù)雜基質(zhì)的普拉洛芬拆分應(yīng)用63-64
• 4.5 本章小結(jié)64-65
• 第五章 新型手性固定相的拆分機(jī)理研究65-77
• 5.1 前言65
• 5.2 實(shí)驗(yàn)部分65-68
• 5.2.1 儀器與試劑65-66
• 5.2.2 實(shí)驗(yàn)方法66-67
• 5.2.2.1 丙烯酰基-L-丙氨酸（AA）的合成66-67
• 5.2.2.2 HDEEA-CSP手性固定相合成67
• 5.2.2.3 FT-IR分析67
• 5.2.2.4 核磁共振氫譜分析67
• 5.2.3 色譜分析67-68
• 5.3 結(jié)果與討論68-76
• 5.3.1 HDEEA-CSP手性固定相的合成68-69
• 5.3.2 核磁共振氫譜表征69-71
• 5.3.3 手性固定相拆分機(jī)理研究71-76
• 5.4 本章小結(jié)76-77
• 參考文獻(xiàn)77-88
• 附錄 攻讀學(xué)位期間發(fā)表和待發(fā)表的論文88-89
• 致謝89

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