發(fā)布時間：2017-10-21 08:05

  本文關(guān)鍵詞：新型手性鉑配合物的設(shè)計(jì)、合成及體外抗腫瘤生物活性研究

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【摘要】：近年來,鉑類抗腫瘤藥物由于其抗腫瘤機(jī)制獨(dú)特、抗腫瘤活性較強(qiáng)以及抗腫瘤譜較寬等一系列的優(yōu)勢,在臨床治療惡性腫瘤過程當(dāng)中一直被視為一線用藥。但其臨床廣泛存在的毒副作用、耐藥性或交叉耐藥性、靶向性不明確等問題,成為了限制其在臨床上擴(kuò)大應(yīng)用的最大障礙。雙核鉑配合物由于其抗腫瘤作用機(jī)制與傳統(tǒng)單核鉑配合物不同,可以在一定程度上規(guī)避經(jīng)典單核順鉑類抗腫瘤藥物所表現(xiàn)出來的臨床缺陷,因此會體現(xiàn)出優(yōu)于單核鉑配合物的抗腫瘤活性。利用超分子化合物作為載體,與鉑配合物一起構(gòu)建超分子-鉑靶向給藥體系,將超分子的優(yōu)勢引入到鉑抗腫瘤藥物中,將有望解決目前鉑類藥物臨床應(yīng)用中的諸多問題。環(huán)糊精作為第二代超分子化合物的代表,已經(jīng)被應(yīng)用于構(gòu)建超分子-鉑靶向給藥系統(tǒng)中。本論文以發(fā)現(xiàn)高效、低毒的新型鉑類抗腫瘤藥物為目的,做了以下兩個部分的工作：第一部分,結(jié)合新型雙核鉑配合物和DNA嵌入劑的優(yōu)勢,設(shè)計(jì)、合成了7種含DNA嵌入基團(tuán)的新型手性雙核鉑配合物,并對其體外抗腫瘤活性做了研究；第二部分,結(jié)合超分子-鉑靶向給藥體系的優(yōu)勢,設(shè)計(jì)、合成了1種新型的環(huán)糊精-手性環(huán)己二胺鍵接物,并對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證,為設(shè)計(jì)直盲腸靶向的新型手性環(huán)糊精-鉑鍵接物前藥奠定基礎(chǔ)。本論文包括以下內(nèi)容：1、設(shè)計(jì)、制備了含DNA嵌入基團(tuán)的手性四齒二胺配體HP,并通過元素分析、紅外光譜、核磁共振氫譜和電噴霧質(zhì)譜等手段確定了HP的結(jié)構(gòu)。2、以HP為配體,選用7種不同的離去基團(tuán),制備了7種新型手性雙核鉑配合物D1-D7,并通過元素分析、紅外光譜、核磁共振氫譜和電噴霧質(zhì)譜等手段確定了雙核鉑配合物D1-D7的結(jié)構(gòu)。3、選用了4種人腫瘤細(xì)胞株(A549人肺癌細(xì)胞株、MCF-7人乳腺癌細(xì)胞株、HepG-2人肝癌細(xì)胞株和HCT-116人結(jié)腸癌細(xì)胞株)和1種正常的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株HUVEC,采用MTT實(shí)驗(yàn)測試了這7種雙核鉑配合物D1-D7的體外抗腫瘤活性,結(jié)果顯示,鉑配合物D1-D7對腫瘤細(xì)胞具有一定的選擇性,且均對正常細(xì)胞株表現(xiàn)了較低的毒活性,對同種敏感的腫瘤細(xì)胞株,D7顯示出相對較好的抗腫瘤活性。4、設(shè)計(jì)、制備了1種新型的環(huán)糊精-手性環(huán)己二胺的鍵接物,并通過核磁共振氫譜和高分辨質(zhì)譜確定了其結(jié)構(gòu)。
【關(guān)鍵詞】：鉑類抗腫瘤藥物 手性四齒配體 DNA嵌入基團(tuán) 環(huán)糊精-手性環(huán)己二胺鍵接物
【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-14
• 第一章 緒論14-37
• 1.1 鉑類抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展14-21
• 1.1.1 經(jīng)典順鉑類抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展14-17
• 1.1.1.1 經(jīng)典順鉑類抗腫瘤藥物的作用機(jī)制15-17
• 1.1.1.2 經(jīng)典順鉑類抗腫瘤藥物的耐藥性機(jī)制17
• 1.1.2 非經(jīng)典鉑類抗腫瘤配合物的研究進(jìn)展17-21
• 1.1.2.1 反式構(gòu)型的鉑(Ⅱ)配合物18
• 1.1.2.2 具有口服活性的鉑(Ⅳ)配合物18-19
• 1.1.2.3 具有空間位阻的鉑(Ⅱ)配合物19-20
• 1.1.2.4 含有Pt-S/Pt-P鍵的鉑(Ⅱ)配合物20-21
• 1.1.2.5 鍵接生物分子和藥物分子的鉑(Ⅱ)配合物21
• 1.2 多核鉑(Ⅱ)配合物21-25
• 1.2.1 以碳鏈烷基多胺為橋的多核鉑(Ⅱ)配合物22-24
• 1.2.2 以芳香環(huán)多胺為橋的多核鉑(Ⅱ)配合物24-25
• 1.3 鉑-靶向給藥系統(tǒng)的構(gòu)建25-37
• 1.3.1 納米-鉑靶向給藥體系25-28
• 1.3.1.1 無機(jī)納米-鉑靶向給藥體系25-27
• 1.3.1.2 有機(jī)納米-鉑靶向給藥體系27-28
• 1.3.2 鉑-大分子聚合物靶向給藥體系28-29
• 1.3.3 鉑-超分子靶向給藥系統(tǒng)29-37
• 1.3.3.1 冠醚與鉑類藥物29-30
• 1.3.3.2 葫蘆脲與鉑類藥物30-31
• 1.3.3.3 杯芳烴與鉑類藥物31-32
• 1.3.3.4 環(huán)糊精與鉑類藥物32-37
• 第二章 本論文設(shè)計(jì)思路與選題意義37-42
• 2.1 以芳香環(huán)橋連二胺為配體的手性雙核鉑配合物的設(shè)計(jì)思路37-39
• 2.1.1 芳香環(huán)橋連二胺配體HP的設(shè)計(jì)37-39
• 2.1.2 以HP為配體的新型手性雙核鉑配合物的設(shè)計(jì)39
• 2.2 環(huán)糊精-手性環(huán)己二胺鍵接物的設(shè)計(jì)思路39-40
• 2.3 選題意義40-42
• 第三章 以芳香環(huán)橋連二胺為配體的新型手性雙核鉑配合物的設(shè)計(jì)、合成及體外抗腫瘤活性研究42-68
• 3.1 引言42-43
• 3.2 試劑與儀器43-45
• 3.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑43-44
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器44-45
• 3.3 實(shí)驗(yàn)部分45-58
• 3.3.1 混旋環(huán)己二胺的手性拆分45-46
• 3.3.2 鹽酸有機(jī)溶液的制備46
• 3.3.3 mono-Boc-trans-(1R,2R)-DACH的制備46-47
• 3.3.4 二羧酸銀鹽的制備47
• 3.3.5 配體HP的合成與結(jié)構(gòu)表征47-48
• 3.3.6 中間體胺鉑碘[PtPI]的合成與結(jié)構(gòu)表征48-49
• 3.3.7 系列手性雙核鉑配合物的合成與結(jié)構(gòu)表征49-56
• 3.3.7.1 雙核鉑配合物D1的合成與結(jié)構(gòu)表征49-50
• 3.3.7.2 雙核鉑配合物D2的合成與結(jié)構(gòu)表征50-51
• 3.3.7.3 雙核鉑配合物D3的合成與結(jié)構(gòu)表征51-52
• 3.3.7.4 雙核鉑配合物D4的合成與結(jié)構(gòu)表征52-53
• 3.3.7.5 雙核鉑配合物D5的合成與結(jié)構(gòu)表征53-54
• 3.3.7.6 雙核鉑配合物D6的合成與結(jié)構(gòu)表征54-55
• 3.3.7.7 雙核鉑配合物D7的合成與結(jié)構(gòu)表征55-56
• 3.3.8 以HP為配體的雙核鉑配合物D1-D7在水中溶解度的測定56-57
• 3.3.9 以HP為配體的雙核鉑配合物D1-D7的體外抗腫瘤活性研究57-58
• 3.4 結(jié)果與討論58-66
• 3.4.1 影響1,2-環(huán)己二胺手性拆分的因素58-60
• 3.4.2 配體HP合成路線的選擇60-62
• 3.4.3 系列配合物D1-D7的合成分析62
• 3.4.4 系列配合物D1-D7的結(jié)構(gòu)表征分析62-64
• 3.4.5 系列配合物D1-D7的水溶性討論64
• 3.4.6 系列配合物D1-D7的體外抗腫瘤活性研究64-66
• 3.5 小結(jié)66-68
• 第四章 6-單取代-β-環(huán)糊精-手性環(huán)己二胺鍵接物的制備68-76
• 4.1 引言68
• 4.2 實(shí)驗(yàn)試劑和儀器68-69
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑68-69
• 4.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器69
• 4.3 實(shí)驗(yàn)部分69-72
• 4.3.1 單-6-對甲苯磺�；�-β-環(huán)糊精(6-OTs-β-CD)的合成69-70
• 4.3.2 單-6-氨基-β-環(huán)糊精(6-NH_2-β-CD)的制備70
• 4.3.3 單-6-己二�；�-β-環(huán)糊精-反式-環(huán)己二胺(6-Hexanedioyl-β-CD-DACH)的制備70-72
• 4.4 結(jié)果與討論72-75
• 4.4.1 單-6-對甲苯磺�；�-β-環(huán)糊精(6-OTs-β-CD)的合成路線及表征結(jié)果討論72-73
• 4.4.2 單-6-氨基-β-環(huán)糊精(6-NH 2-p-CD)的合成路線及表征結(jié)果討論73-74
• 4.4.3 單-6-己二�；�-β-環(huán)糊精-反式-環(huán)己二胺(6-Hexanedioyl-β-CD-DACH)的合成路線及表征結(jié)果討論74-75
• 4.5 小結(jié)75-76
• 第五章 結(jié)論76-78
• 致謝78-79
• 參考文獻(xiàn)79-87
• 附錄 攻讀碩士期間發(fā)表論文目錄87

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本文編號：1072188