本文關(guān)鍵詞：嘌呤環(huán)類mTOR免疫抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究

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【摘要】：目的通過(guò)構(gòu)建嘌呤環(huán)類衍生物與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)的分子對(duì)接模型,并基于分子對(duì)接建立可預(yù)測(cè)性強(qiáng)的三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)模型,探討此類化合物免疫抑制作用的分子機(jī)理,為設(shè)計(jì)新型嘌呤環(huán)類m TOR受體拮抗劑奠定理論基礎(chǔ)。方法本實(shí)驗(yàn)采用Surflex-dock研究44個(gè)嘌呤環(huán)類衍生物與m TOR的分子對(duì)接模式,采用比較分子力場(chǎng)分析法(Co MFA)和比較分子相似性指數(shù)分析法(Co MSIA)對(duì)嘌呤環(huán)類衍生物進(jìn)行3D-QSAR研究,建立具有良好預(yù)測(cè)能力的模型。結(jié)果Surflex-dock結(jié)果顯示,此類分子與m TOR的ASP2195、TYR2225、VAL2240等活性功能殘基具有氫鍵作用,嘌呤母環(huán)占據(jù)了活性口袋的連接鏈區(qū)形成疏水和范德華相互作用,從而發(fā)揮免疫抑制作用。Co MFA模型的q2=0.8,r2=0.976,最佳主成分為5,立體場(chǎng)和靜電場(chǎng)對(duì)活性的貢獻(xiàn)為59%和41%;Co MSIA模型的q2=0.679,r2=0.965,最佳主成分為6,立體場(chǎng)、靜電場(chǎng)、疏水場(chǎng)、氫鍵供體場(chǎng)和受體場(chǎng)對(duì)活性的貢獻(xiàn)分別為25.9%、9.5%、28.4%、24.7%和11.4%。結(jié)論基于嘌呤環(huán)類衍生物所建立的3D-QSAR模型的q2均大于0.5,證明此模型具有良好的預(yù)測(cè)能力。3D-QSAR結(jié)果分析和分子對(duì)接相一致,疏水場(chǎng)、立體場(chǎng)和氫鍵作用對(duì)嘌呤環(huán)類分子的免疫抑制活性影響最大,為設(shè)計(jì)新型靶向性嘌呤環(huán)類m TOR受體拮抗劑奠定了理論基礎(chǔ)。
【作者單位】： 重慶理工大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院;
【關(guān)鍵詞】： 嘌呤環(huán)類衍生物 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 分子對(duì)接 三維定量構(gòu)效關(guān)系
【基金】：國(guó)家自然科學(xué)基金(81171508;31170747) 重慶市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(CSTC 2013 JJB10004) 重慶市教委科技項(xiàng)目(KJ130809)
【分類號(hào)】：R914
【正文快照】： m TOR是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,可整合細(xì)胞外信號(hào),磷酸化下游靶蛋白P70S6K及4E-BP1,影響基因轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)翻譯,參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖等過(guò)程[1]。m TOR與蛋白質(zhì)合成、免疫、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞代謝、細(xì)胞凋亡及自噬等均有聯(lián)系[2]。文獻(xiàn)報(bào)道[3]m TOR信號(hào)通路與免疫抑制

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本文編號(hào)：1063554