本文關(guān)鍵詞：新型氟喹諾酮類化合物的合成及其聲動(dòng)力活性研究

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【摘要】：癌癥治療一直是困擾醫(yī)學(xué)、藥學(xué)界的全球性難題。目前已經(jīng)有許多手段應(yīng)用于腫瘤治療如手術(shù)切除治療、抗腫瘤藥物化療、放射療法以及近年來逐漸被應(yīng)用的中醫(yī)藥聯(lián)合療法等。盡管臨床應(yīng)用中這些治療手段都顯示出了其一定的優(yōu)勢(shì)但也存在一定缺陷。因此,研究和開發(fā)出擇性好、治療效果好、副作用小的腫瘤治療新方法成為了當(dāng)今腫瘤治療研究的方向。聲動(dòng)力療法(Sonodynamic therapy,SDT)是近年來在光動(dòng)力療法(Photodynamic therapy, PDT)發(fā)展和應(yīng)用的基礎(chǔ)上改進(jìn)而出現(xiàn)的腫瘤治療新方法,從目前的研究結(jié)果來看,SDT在腫瘤的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。SDT是利用超聲穿透力強(qiáng)的特點(diǎn),結(jié)合超聲增敏劑治療腫瘤的新方法,超聲波穿透組織激發(fā)聚集在在腫瘤組織中的聲敏劑,產(chǎn)生具有強(qiáng)氧化活性的活性氧(Reactive oxygen species, ROS)如單線態(tài)氧、自由基等,氧化破壞腫瘤細(xì)胞增殖的底物導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。近年來,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類化合物環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin, CPFX)不但表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性還具有一定的聲敏性,對(duì)環(huán)丙沙星進(jìn)行一定的結(jié)構(gòu)修飾有可能得到抗腫瘤作用較好的具有臨床應(yīng)用前景的SDT聲敏劑。通過查閱相關(guān)文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)目前還沒有對(duì)環(huán)丙沙星進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以提高其聲動(dòng)力活性的研究報(bào)道。因此,本研究以環(huán)丙沙星為母核合成了5個(gè)新型環(huán)丙沙星C-3羧基芳胺酰胺化產(chǎn)物(Ciprofloxacin Derivatives, CPFD)。然后通過用超聲波激活CPFD損傷蛋白質(zhì)來考察其聲動(dòng)力活性。具體研究?jī)?nèi)容分為以下三部分：1、氟喹諾酮類化合物的合成和結(jié)構(gòu)表征。這部分選取了環(huán)丙沙星為結(jié)構(gòu)母核,設(shè)計(jì)并合成了5個(gè)新的化合物CPFD,測(cè)定了化合物熔點(diǎn),利用核磁共振氫譜、質(zhì)譜對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。2、CPFD結(jié)合超聲損傷牛血清白蛋白(Bovine serum albumin, BSA)的研究。通過紫外-可見(UV-vis)光譜和熒光光譜考察超聲波照射時(shí)間對(duì)BSA的損傷,并探討了CPFD濃度、超聲照射時(shí)間對(duì)蛋白質(zhì)損傷的影響。結(jié)果表明,在一定條件下,CPFD結(jié)合超聲對(duì)BSA的損傷程度與超聲照射時(shí)間和CPFD濃度成正比。而且在其他條件相同的情況下,CPFD聯(lián)合超聲照射對(duì)BSA損傷效果要比單獨(dú)CPFD的損傷程度明顯,而且5個(gè)化合物的損傷效果均不同程度的優(yōu)于CPFX。3、CPFD協(xié)同超聲照射抑菌活性研究。選取了選取了聲動(dòng)力活性較好的化合物C3、C4,考察了其聯(lián)合超聲抑制大腸桿菌的活性。結(jié)果表明,C3、C4超聲抑菌活性均明顯強(qiáng)于CPFX。4、CPFD結(jié)合超聲損傷蛋白質(zhì)機(jī)制研究。通過氧化-萃取-分光光度法結(jié)合的方式研究CPFD在超聲照射條件損傷蛋白質(zhì)的機(jī)制,探討了CPFD濃度、超聲照射時(shí)間對(duì)其產(chǎn)生活性氧量的影響及CPFD在超聲照射下產(chǎn)生活性氧的類型。其中,C1、C3、C4產(chǎn)生ROS的種類主要是單線態(tài)氧(1O2)和羥基自由基(·OH)；而C2和C5產(chǎn)生的活性氧主要是·OH和其他種類的活性氧。結(jié)果表明,在其他條件相同的情況下5個(gè)化合物被超聲照射激活后產(chǎn)生的活性氧種類及產(chǎn)量均多同樣條件下環(huán)丙沙星產(chǎn)生的活性氧。
【關(guān)鍵詞】：聲動(dòng)力 喹諾酮類化合物 合成 牛血清白蛋白 活性
【學(xué)位授予單位】：遼寧大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-13
• 引言13-25
• 0.1 癌癥治療方法13-15
• 0.1.1 手術(shù)治療13
• 0.1.2 放射療法13-14
• 0.1.3 化學(xué)療法14
• 0.1.4 中醫(yī)藥療法14
• 0.1.5 其他治療手段14-15
• 0.2 聲動(dòng)力療法(Sonodynamic therapy, SDT)概述15-18
• 0.2.1 SDT的機(jī)制15-16
• 0.2.2 SDT的影響因素16-18
• 0.2.3 SDT未來研究方向18
• 0.3 目標(biāo)化合物介紹18-22
• 0.3.1 氟喹諾酮類藥物簡(jiǎn)介19
• 0.3.2 環(huán)丙沙星簡(jiǎn)介19-21
• 0.3.3 經(jīng)羧酸合成酰胺類化合物的方法21-22
• 0.4 本論文研究意義和研究?jī)?nèi)容22-25
• 0.4.1 研究意義22-23
• 0.4.2 研究?jī)?nèi)容23-25
• 第一章 目標(biāo)化合物的合成25-31
• 1.1 化合物的合成25-28
• 1.1.1 實(shí)驗(yàn)藥品25-26
• 1.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器26
• 1.1.3 化合物合成方法26-28
• 1.2 化合物結(jié)構(gòu)表征28-30
• 1.3 小結(jié)30-31
• 第二章 目標(biāo)化合物聯(lián)合超聲照射損傷BSA研究31-39
• 2.1 實(shí)驗(yàn)部分31-33
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)藥品31
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器31-32
• 2.1.3 實(shí)驗(yàn)方法32-33
• 2.2 結(jié)果與討論33-38
• 2.2.1 牛血清白蛋白和目標(biāo)化合物溶液的紫外-可見吸收光譜33-35
• 2.2.2 目標(biāo)化合物濃度對(duì)牛血清白蛋白損傷的影響35-36
• 2.2.3 超聲波照射時(shí)間對(duì)牛血清白蛋白損傷的影響36-38
• 2.3 小結(jié)38-39
• 第三章 目標(biāo)化合物協(xié)同超聲抑菌活性研究39-45
• 3.1 實(shí)驗(yàn)部分39-41
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)藥品39
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器39-40
• 3.1.3 實(shí)驗(yàn)方法40-41
• 3.2 結(jié)果與討論41-44
• 3.2.1 目標(biāo)化合物濃度對(duì)其抑菌活性的影響41-42
• 3.2.2 超聲照射時(shí)間對(duì)目標(biāo)化合物抑菌活性的影響42-43
• 3.2.3 目標(biāo)化合物和環(huán)丙沙星超聲抑菌活性對(duì)比43-44
• 3.3 小結(jié)44-45
• 第四章 目標(biāo)化合物聲動(dòng)力活性機(jī)制研究45-52
• 4.1 實(shí)驗(yàn)部分45-47
• 4.1.1 實(shí)驗(yàn)藥品45-46
• 4.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器46
• 4.1.3 實(shí)驗(yàn)方法46-47
• 4.2 結(jié)果與討論47-51
• 4.2.1 目標(biāo)化合物濃度對(duì)活性氧產(chǎn)生的影響48
• 4.2.2 超聲照射時(shí)間對(duì)活性氧產(chǎn)生的影響48-50
• 4.2.3 目標(biāo)化合物超聲體系中產(chǎn)生的ROS50-51
• 4.3 小結(jié)51-52
• 第五章 結(jié)論52-53
• 致謝53-54
• 參考文獻(xiàn)54-59
• 附錄A 目標(biāo)化合物的~1H NMR譜59-64
• 附錄B 目標(biāo)化合物的質(zhì)譜64-67
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文情況67

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1060771