本文關(guān)鍵詞：基于生存資料優(yōu)效性設(shè)計(jì)的國際多中心臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)區(qū)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的制定研究

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【摘要】：研究背景近年來,藥物研發(fā)呈全球化趨勢發(fā)展,不同國家或地區(qū)通過參與國際多中心臨床試驗(yàn),在共享全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的同時(shí)共享新藥研發(fā)資源。國際多中心臨床試驗(yàn)是指多位研究者按照同一研究方案在不同國家和地區(qū)同時(shí)開展臨床試驗(yàn),各個(gè)國家和地區(qū)同步開始與結(jié)束試驗(yàn)并對(duì)所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)一分析。然而國際多中心臨床試驗(yàn)(Multi-regional Clinical Trials,MRCT)面臨一個(gè)挑戰(zhàn):一個(gè)新藥在原地域?qū)徟鲜泻?若想在新地域得到批準(zhǔn)需重復(fù)開展試驗(yàn)。重復(fù)開展試驗(yàn)的原因在于不同地域人群具有種族敏感性,藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可能不同。重復(fù)開展試驗(yàn)既浪費(fèi)了研發(fā)資源又推遲了藥物審批時(shí)間,導(dǎo)致藥物不能盡早作用于需求人群,并且目標(biāo)區(qū)并沒有統(tǒng)一的檢驗(yàn)水準(zhǔn)和樣本量估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)。目前有橋接試驗(yàn)的方法試圖解決這一問題,但橋接試驗(yàn)是在新藥上市后才在新地域開展的,同樣存在滯后性的問題。本研究關(guān)注的是確定何種標(biāo)準(zhǔn)使國際多中心臨床試驗(yàn)中的目標(biāo)區(qū)能夠同步注冊上市。目的與方法通過構(gòu)建生存資料優(yōu)效性設(shè)計(jì)的MRCT中目標(biāo)區(qū)數(shù)據(jù)模型,探索如何在保證目標(biāo)區(qū)有足夠的檢驗(yàn)效能前提下有效控制目標(biāo)區(qū)條件i類錯(cuò)誤并計(jì)算相應(yīng)的目標(biāo)區(qū)樣本量及事件數(shù)。本研究構(gòu)建一個(gè)雙臂優(yōu)效性設(shè)計(jì)的生存資料mrct模型,包括目標(biāo)區(qū)和非目標(biāo)區(qū),試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)比1:1,以總生存期(overallsurvival,os)為該研究的主要療效終點(diǎn),mrct檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05的水平下,試驗(yàn)組的藥物療效優(yōu)于對(duì)照組。采用montecarlo模擬的方法構(gòu)建mrct數(shù)據(jù)模型,在不同目標(biāo)區(qū)檢驗(yàn)水準(zhǔn)?'的水平上,探討條件Ⅰ類錯(cuò)誤(conditionalfalsepositiverate,cfpr)和條件檢驗(yàn)效能(conditionalpower,cp)與目標(biāo)區(qū)樣本量占總樣本量比例的關(guān)系。本研究采用sas9.1.3統(tǒng)計(jì)分析軟件編寫程序模擬數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。模擬產(chǎn)生兩種分布的生存數(shù)據(jù)(指數(shù)分布和weibull分布),在模擬數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,mrct優(yōu)效的基礎(chǔ)上進(jìn)行目標(biāo)區(qū)優(yōu)效的比較,調(diào)整目標(biāo)區(qū)檢驗(yàn)水準(zhǔn)?',計(jì)算目標(biāo)區(qū)優(yōu)效所占的比例。建立優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷,每種情況模擬10000次。結(jié)果與結(jié)論本研究分別對(duì)指數(shù)分布和weibull分布狀態(tài)的生存資料做了研究,在總體有效(?=0.05且試驗(yàn)組中位生存時(shí)間大于對(duì)照組中位生存時(shí)間)的前提下,進(jìn)行目標(biāo)區(qū)的試驗(yàn)。在目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組中位生存時(shí)間大于對(duì)照組的中位生存時(shí)間時(shí),比較目標(biāo)區(qū)?'設(shè)置不同水平時(shí)對(duì)應(yīng)的cfpr或cp,探討具有可行性的?'并計(jì)算目標(biāo)區(qū)樣本量及終點(diǎn)事件數(shù)。由模擬研究我們得出,生存數(shù)據(jù)服從指數(shù)分布時(shí),目標(biāo)區(qū)的cfpr隨著目標(biāo)區(qū)樣本比例k和檢驗(yàn)水準(zhǔn)?'的增加而增加;目標(biāo)區(qū)的cp隨著樣本比例k和檢驗(yàn)水準(zhǔn)?'的增加而增加;當(dāng)?'≤0.5時(shí)能夠保證cfpr控制在0.5以內(nèi);當(dāng)k≥30%時(shí),設(shè)置?'=0.3,需保證?≥0.9(?為目標(biāo)區(qū)降低的風(fēng)險(xiǎn)與mrct降低的風(fēng)險(xiǎn)比值),目標(biāo)區(qū)cp能夠保證在72%以上;設(shè)置?'≥0.4時(shí),指數(shù)分布下生存資料需保證?≥0.8,目標(biāo)區(qū)cp能夠保證在72%以上。當(dāng)生存數(shù)據(jù)服從weibull分布時(shí),目標(biāo)區(qū)的cfpr和cp的變化趨勢與指數(shù)分布下目標(biāo)區(qū)cfpr和cp的變化趨勢相似,形狀參數(shù)γ對(duì)cfpr和cp的影響較小。weibull分布下生存資料,當(dāng)k≥30%時(shí),設(shè)置?'≥0.4時(shí),保證?≥0.9,目標(biāo)區(qū)cp能夠保證在76%以上。根據(jù)“在mrct中證實(shí)有效的藥物,目標(biāo)區(qū)有效的可能性為90%”的假設(shè)條件以及研究所得的可行性參數(shù),得校正后的CP在64%以上,校正后的CFPR控制在0.05以下。綜上所述,建議MRCT在方案設(shè)計(jì)時(shí)目標(biāo)區(qū)的樣本比例不應(yīng)低于30%,目標(biāo)區(qū)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能超過0.5。該標(biāo)準(zhǔn)適用于目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效相等或略低于MRCT療效的情形,即0.8≤?≤1的;若估計(jì)目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效與MRCT的療效相等(?=1),檢驗(yàn)水準(zhǔn)可適當(dāng)降低,但不建議低于0.3;若估計(jì)目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效遠(yuǎn)低于MRCT試驗(yàn)藥物療效(?0.8),需增大目標(biāo)區(qū)的樣本比例(K0.5),但當(dāng)K0.5時(shí),條件Ⅰ類錯(cuò)誤會(huì)增大,建議慎重考慮。
【關(guān)鍵詞】：條件Ⅰ類錯(cuò)誤 條件檢驗(yàn)效能 國際多中心臨床試驗(yàn) 生存資料 Monte Carlo模擬 指數(shù)分布 Weibull分布
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R969.4
【目錄】：

• 縮略語表5-6
• 符號(hào)表6-7
• 中文摘要7-10
• ABSTRACT10-13
• 前言13-16
• 文獻(xiàn)回顧16-26
• 1 國際多中心臨床試驗(yàn)16-22
• 1.1 相關(guān)概念16
• 1.2 國內(nèi)外研究進(jìn)展16-22
• 1.2.1 傳統(tǒng)的亞組分析方法18-19
• 1.2.2 現(xiàn)今主流的目標(biāo)區(qū)（亞組）研究策略19-22
• 2 生存資料模型介紹22-26
• 2.1 生存資料分布類型22-24
• 2.2 生存資料樣本量估計(jì)24
• 2.3 生存資料的統(tǒng)計(jì)推斷24-26
• 1 指數(shù)分布生存資料目標(biāo)區(qū)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)探討26-40
• 1.1 目標(biāo)區(qū)條件檢驗(yàn)效能比較研究26-35
• 1.1.1 模擬試驗(yàn)?zāi)康?/span>26
• 1.1.2 參數(shù)設(shè)置26-28
• 1.1.3 模擬設(shè)計(jì)28-30
• 1.1.4 結(jié)果分析30-35
• 1.2 目標(biāo)區(qū)條件I類錯(cuò)誤比較研究35-37
• 1.2.1 模擬試驗(yàn)?zāi)康?/span>35
• 1.2.2 參數(shù)設(shè)置35
• 1.2.3 模擬設(shè)計(jì)35-36
• 1.2.4 結(jié)果分析36-37
• 1.3 討論37-40
• 2 WEIBULL分布生存資料目標(biāo)區(qū)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)探討40-52
• 2.1 目標(biāo)區(qū)條件檢驗(yàn)效能比較研究40-47
• 2.1.1 模擬試驗(yàn)?zāi)康?/span>40
• 2.1.2 參數(shù)設(shè)置40-41
• 2.1.3 模擬設(shè)計(jì)41-42
• 2.1.4 結(jié)果分析42-47
• 2.2 目標(biāo)區(qū)條件I類錯(cuò)誤比較研究47-50
• 2.2.1 模擬試驗(yàn)?zāi)康?/span>47
• 2.2.2 參數(shù)設(shè)置47-48
• 2.2.3 模擬設(shè)計(jì)48-49
• 2.2.4 結(jié)果分析49-50
• 2.3 討論50-52
• 3 假定條件下目標(biāo)區(qū)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的制訂及目標(biāo)區(qū)樣本比例和事件數(shù)的確定52-57
• 3.1 校正后目標(biāo)區(qū)條件檢驗(yàn)效能和條件I類錯(cuò)誤52-54
• 3.2 指數(shù)分布生存資料目標(biāo)區(qū)樣本比例及事件數(shù)的確定54-55
• 3.3 Weibull分布生存資料目標(biāo)區(qū)樣本比例及事件數(shù)的確定55-57
• 小結(jié)57-60
• 參考文獻(xiàn)60-65
• 附錄65-75
• 個(gè)人簡歷和研究成果75-76
• 致謝76

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本文編號(hào)：1053307