本文關(guān)鍵詞：基于環(huán)糊精構(gòu)筑的超分子藥物和基因載體的研究

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【摘要】：超分子化學(xué)是一門多學(xué)科交叉形成的新興學(xué)科,主要涵蓋化學(xué)、材料學(xué)、藥學(xué)及生物學(xué)等熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。超分子自組裝長期以來一直是超分子化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。利用非共價鍵自組裝的特點(diǎn)可以構(gòu)筑出具有新型結(jié)構(gòu)與功能的有序的超分子組裝體,這對于探索和設(shè)計(jì)新型功能的藥物運(yùn)輸材料具有重要的研究意義。超分子非共價鍵自組裝化學(xué)可以說是成功的打破了共價鍵合成化學(xué)在各個領(lǐng)域上百年來的“壟斷”,尤其是在功能材料領(lǐng)域。環(huán)糊精是超分子自組裝化學(xué)領(lǐng)域中的一個重點(diǎn)研究對象,因?yàn)榄h(huán)糊精自組裝為構(gòu)筑納米大小與形貌各異的超分子藥物載體提供了一種在分子水平操控分子砌塊的手段。利用環(huán)糊精自組裝可以將不同功能的生物材料在分子水平整合到一體,實(shí)現(xiàn)構(gòu)筑所期望的最佳功能的藥物載體。環(huán)糊精非共價鍵自組裝構(gòu)筑功能化的藥物載體相比共價鍵合成構(gòu)筑藥物載體具有獨(dú)特的優(yōu)勢,比如,所需反應(yīng)裝置簡單,反應(yīng)條件平和,操作過程簡便,綠色環(huán)保和易于批量制備。本論文旨在設(shè)計(jì)安全高效的環(huán)糊精超分子藥物載體與基因載體。構(gòu)筑環(huán)糊精超分子藥物載體采用如下策略：①通過共價鍵合成作用,在聚賴氨酸側(cè)枝上鍵接多個環(huán)糊精；②利用環(huán)糊精疏水性空腔與疏水性藥物(燈盞花乙素)進(jìn)行自組裝,從而實(shí)現(xiàn)構(gòu)筑的藥物載體具有高載藥量的作用。構(gòu)筑環(huán)糊精超分子基因載體主要研究內(nèi)容和結(jié)論概括如下：首先,采用共價鍵合成方法制備具有側(cè)枝化的聚賴氨酸-環(huán)糊精(PL-Gly-CD)藥物載體,通過核磁的峰面積計(jì)算出該藥物載體上含有10個環(huán)糊精分子。其次,在水溶液體系中通過快速攪拌方法誘導(dǎo)環(huán)糊精與藥物主客體識別,實(shí)現(xiàn)藥物和PL-Gly-CD自組裝,制備具有高載藥量的超分子藥物組裝體。再次,通過核磁,熒光分析,熱重和X-粉末衍射等手段證明了環(huán)糊精與藥物完成了自組裝。采用飽和水溶液法發(fā)現(xiàn)藥物載體對藥物具有明顯的增容效果。最后,通過細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)考察該藥物載體對藥物的抗癌效果的影響,結(jié)果表明所制備的藥物組裝體明顯的提高了藥物的抗癌活性。構(gòu)筑環(huán)糊精超分子基因載體采用如下策略：①通過簡單的共價鍵合成功能性砌塊分子；②利用環(huán)糊精橋連的非共價鍵相互作用,將各個功能性砌塊分子整合到一體,從而構(gòu)筑出多功能性基因載體。構(gòu)筑環(huán)糊精超分子基因載體主要研究內(nèi)容和結(jié)論概括如下：首先,采用共價鍵合成方法制備具有腫瘤細(xì)胞靶向功能的葉酸-金剛烷(FA-AD),具有生物細(xì)胞相容性的聚乙二醇-金剛烷(PEG-AD),具有高效轉(zhuǎn)染功能的聚乙烯亞胺-環(huán)糊精(PEI-CD)。其次,在水溶液體系中通過快速攪拌方法誘導(dǎo)環(huán)糊精與金剛烷主客體識別,實(shí)現(xiàn)了FA-AD, PEG-AD 和 PEI-CD三種砌塊分子的自組裝,制備具有多功能的超分子納米基因載體。采用核磁跟蹤超分子納米基因載體的形成過程,證明通過環(huán)糊精-金剛烷的自組裝作用可形成超分子納米基因載體。再次,通過凝膠電泳,Zeta電位以及原子力顯微鏡等表征手段證明所得組裝體對基因具有較好的凝聚效果,同時均為納米結(jié)構(gòu),粒徑在200nm左右。最后,通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)評價該基因組裝體的安全性與轉(zhuǎn)染效果,結(jié)果表明所制備的非病毒基因組裝體不但安全性好而且具有靶向轉(zhuǎn)染效果。
【關(guān)鍵詞】：環(huán)糊精 藥物載體 超分子 基因載體
【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R91
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-15
• 第一章 緒論15-34
• 1.1 自組裝概述15-17
• 1.2 環(huán)糊精自組裝藥物載體17-18
• 1.3 基于環(huán)糊精自組裝的內(nèi)源性刺激響應(yīng)性藥物載體18-23
• 1.3.1 pH值響應(yīng)系統(tǒng)18-20
• 1.3.2 氧化還原響應(yīng)系統(tǒng)20-22
• 1.3.3 酶響應(yīng)系統(tǒng)22-23
• 1.4 基于環(huán)糊精自組裝的外源性刺激響應(yīng)性藥物載體23-31
• 1.4.1 溫度響應(yīng)系統(tǒng)23-26
• 1.4.2 光響應(yīng)系統(tǒng)26-28
• 1.4.3 磁響應(yīng)系統(tǒng)28-30
• 1.4.4 超聲響應(yīng)系統(tǒng)30
• 1.4.5 電響應(yīng)系統(tǒng)30-31
• 1.5 環(huán)糊精自組裝藥物載體展望31-32
• 1.6 本論文選題32-34
• 第二章 環(huán)糊精與聚賴氨酸構(gòu)筑的藥物載體研究34-53
• 2.1 引言34-35
• 2.2 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器35-36
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑35
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器35-36
• 2.3 實(shí)驗(yàn)部分36-41
• 2.3.1 單-6-氧-對甲苯磺�；�-β-環(huán)糊精的制備(6-OTs-β-CD)36-37
• 2.3.2 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精的制備(Gly-CD)37
• 2.3.3 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸的制備(PL-Gly-CD)37-38
• 2.3.4 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)取代度計(jì)算38
• 2.3.5 聚賴氨酸在酸性條件下的穩(wěn)定性分析38-39
• 2.3.6 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)包合物的制備39
• 2.3.7 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)物理混合物的制備39
• 2.3.8 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)物包合比計(jì)算39
• 2.3.9 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)結(jié)合常數(shù)的測定39-40
• 2.3.10 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)包合物核磁共振研究40
• 2.3.11 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)包合物X-粉末衍射的研究40
• 2.3.12 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)包合物熱分析研究40
• 2.3.13 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)的增溶效果測定40-41
• 2.3.14 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)包合物的粒徑與Zeta電位分析41
• 2.3.15 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)體外細(xì)胞毒性研究41
• 2.4 結(jié)果與討論41-51
• 2.4.1 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)的合成42-43
• 2.4.2 聚賴氨酸在酸性條件下的穩(wěn)定性分析43-44
• 2.4.3 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)物包合比計(jì)算44
• 2.4.4 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)結(jié)合常數(shù)的測定44-46
• 2.4.5 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)的包接模式46-47
• 2.4.6 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)包合物X-粉末衍射的研究47-48
• 2.4.7 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)包合物熱重分析48-49
• 2.4.8 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)增溶效果分析49
• 2.4.9 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)包合物的粒徑與Zeta電位分析49-51
• 2.4.10 單-6-脫氧-甘氨酸-β-環(huán)糊精接枝聚賴氨酸(PL-Gly-CD)與燈盞花乙素(SCU)包合物體外細(xì)胞活性分析51
• 2.5 本章小結(jié)51-53
• 第三章 環(huán)糊精自組裝的葉酸靶向超分子基因載體研究53-72
• 3.1 引言53-54
• 3.2 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器54-55
• 3.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑54-55
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器55
• 3.3 實(shí)驗(yàn)部分55-61
• 3.3.1 單-6-氧-對甲苯磺�；�-β-環(huán)糊精的制備(6-OTs-β-CD)55-56
• 3.3.2 聚乙烯亞胺-β-環(huán)糊精(PEI-CD)的制備56-57
• 3.3.3 PEI-CD取代度計(jì)算57
• 3.3.4 聚乙二醇-金剛烷(PEG-AD)的制備57
• 3.3.5 葉酸-金剛烷(FA-AD)的制備57-58
• 3.3.6 氮磷比化學(xué)計(jì)量學(xué)58
• 3.3.7 方法A制備非病毒基因組裝體58-59
• 3.3.8 方法B制備非病毒基因組裝體59
• 3.3.9 非病毒基因載體的生物物理表征分析59-60
• 3.3.10 非病毒基因載體的細(xì)胞毒性分析60
• 3.3.11 非病毒基因載體的體外轉(zhuǎn)染分析60-61
• 3.4 結(jié)果與討論61-70
• 3.4.1 PEI-CD-PEG-AD·FA-AD組裝體的制備61-63
• 3.4.2 非病毒基因載體生物物理表征分析63-66
• 3.4.3 非病毒基因組裝體的細(xì)胞毒性分析66-67
• 3.4.4 非病毒基因組裝體轉(zhuǎn)染效果分析67-70
• 3.5 本章小結(jié)70-72
• 參考文獻(xiàn)72-77
• 致謝77-78
• 附錄A 攻讀學(xué)位其間發(fā)表論文目錄78

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