本文關(guān)鍵詞：JAK激酶抑制劑抗腫瘤作用的分子對(duì)接研究

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【摘要】：近年來(lái)惡性腫瘤的發(fā)病率持續(xù)攀升,死亡率居高不下,對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅,攻克腫瘤已成為醫(yī)藥領(lǐng)域重點(diǎn)研究的課題之一。目前的研究思路是先確定合適的抗腫瘤靶點(diǎn),然后針對(duì)該靶點(diǎn)尋找高效低毒的抗腫瘤活性成分。在眾多的抗腫瘤靶點(diǎn)中,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的JAK激酶是研究比較熱門(mén)的靶點(diǎn)之一。JAK激酶包含了4個(gè)家族成員:JAK1蛋白、JAK2蛋白、JAK3蛋白和TYK2蛋白�；谠摪悬c(diǎn)上市的抗腫瘤藥物也不少,但大部分研究的JAK激酶抑制劑選擇性不高,對(duì)蛋白的抑制作用不強(qiáng),也可能產(chǎn)生不少的毒性反應(yīng)。原因可能是對(duì)這些抑制劑分子具體的作用機(jī)制研究還不夠深入,很多JAK激酶抑制劑分子往往不能與相應(yīng)靶蛋白的活性位點(diǎn)在空間上完全匹配,因而不能發(fā)揮更強(qiáng)的生物效應(yīng),甚至產(chǎn)生一定的毒性�；诖�,本論文在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,利用分子對(duì)接的方法模擬了已上市或處在臨床研究中的11個(gè)JAK激酶抑制劑分子與4個(gè)JAK激酶家族成員蛋白的結(jié)合模式和相互作用,從分子水平探討了JAK激酶抑制劑分子對(duì)靶蛋白產(chǎn)生抑制作用的主要機(jī)制,分析各抑制劑分子選擇性不高或活性低的原因,并對(duì)抑制劑分子可能的結(jié)構(gòu)修飾方向提出設(shè)想。實(shí)驗(yàn)研究表明:JAK激酶家族的4個(gè)成員蛋白雖屬同一家族,但活性位點(diǎn)存在一定差異,每個(gè)活性位點(diǎn)均發(fā)揮相應(yīng)的生物效應(yīng),抑制劑分子只有占據(jù)活性腔中的所有結(jié)合位點(diǎn),才能表現(xiàn)出對(duì)該靶蛋白較強(qiáng)的結(jié)合能力和較強(qiáng)的抑制活性。JAK1蛋白和JAK2蛋白的晶體結(jié)構(gòu)相似,活性位點(diǎn)均由P-loop區(qū)域、Hinge區(qū)域和A-loop區(qū)域構(gòu)成,抑制劑分子對(duì)這兩種蛋白的選擇性較差,結(jié)合能力相當(dāng);JAK3蛋白的活性區(qū)域是由富含甘氨酸的區(qū)域(Gly-loop)和“鉸鏈區(qū)”(Hinge region)構(gòu)成,抑制劑分子只有同時(shí)占據(jù)這兩個(gè)位點(diǎn)方能發(fā)揮最大的效應(yīng);TYK2蛋白活性位點(diǎn)是由一個(gè)large pocket和一個(gè)開(kāi)放區(qū)域P-loop區(qū)域構(gòu)成,抑制劑分子只要牢牢占據(jù)這兩個(gè)位點(diǎn),均能發(fā)揮出很強(qiáng)的TYK2蛋白抑制活性。通過(guò)對(duì)接構(gòu)象分析,我們發(fā)現(xiàn)類(lèi)似平面結(jié)構(gòu)的多環(huán)分子對(duì)JAK1蛋白、JAK2蛋白和JAK3蛋白的選擇性較高,而對(duì)TYK2蛋白的選擇性較差。
【關(guān)鍵詞】：JAK激酶 抑制劑 腫瘤 分子對(duì)接
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R979.1
【目錄】：

• 摘要3-4
• ABSTRACT4-8
• 第1章 緒論8-16
• 1.1 JAK激酶家族成員8-10
• 1.1.1 JAK1蛋白、JAK2蛋白8-9
• 1.1.2 JAK3蛋白9-10
• 1.1.3 TYK2蛋白10
• 1.2 抗腫瘤JAK激酶抑制劑的研究進(jìn)展10-14
• 1.2.1 已申請(qǐng)上市的JAK激酶抑制劑10-11
• 1.2.1.1 Lestaurtinib10-11
• 1.2.1.2 SAR30250311
• 1.2.1.3 Ruxolitibib11
• 1.2.2 早期臨床研究的JAK激酶抑制劑11-13
• 1.2.2.1 CYT38712
• 1.2.2.2 AZD148012
• 1.2.2.3 BMS911543、Pacritinib12-13
• 1.2.3 臨床前研究的JAK激酶抑制劑13-14
• 1.3 分子對(duì)接14
• 1.4 本論文的研究?jī)?nèi)容及研究意義14-16
• 第2章 分子對(duì)接研究16-23
• 2.1 分子對(duì)接簡(jiǎn)介16-17
• 2.1.1 分子對(duì)接的概念16
• 2.1.2 分子對(duì)接的基本方法16
• 2.1.3 配體與受體之間的作用16-17
• 2.2 分子對(duì)接平臺(tái)的建立及分子對(duì)接配體分子和受體分子的預(yù)處理17-21
• 2.2.1 硬件平臺(tái)及軟件平臺(tái)17
• 2.2.2 配體分子三維模型的構(gòu)建17-19
• 2.2.3 受體分子三維模型的構(gòu)建19-20
• 2.2.4 計(jì)算網(wǎng)格和對(duì)接參數(shù)的設(shè)置20-21
• 2.3 配體分子與受體分子的分子對(duì)接21-23
• 第3章 結(jié)果與討論23-29
• 3.1 分子對(duì)接結(jié)果23
• 3.2 分子對(duì)接數(shù)據(jù)分析與構(gòu)象分析23-29
• 3.2.1 分子對(duì)接數(shù)據(jù)分析23-24
• 3.2.2 分子對(duì)接構(gòu)像分析24-29
• 3.2.2.1 化合物 7，化合物3與JAK1蛋白分子對(duì)接構(gòu)象分析24-25
• 3.2.2.2 化合物 1，化合物2與JAK2蛋白分子對(duì)接構(gòu)象分析25-26
• 3.2.2.3 化合物 1、化合物 7，化合物4與JAK3蛋白分子對(duì)接構(gòu)象分析26-27
• 3.2.2.4 化合物 9、化合物11與TYK2蛋白分子對(duì)接構(gòu)象分析27
• 3.2.2.5 化合物 5 與各靶蛋白分子對(duì)接構(gòu)象分析27-29
• 第4章 結(jié)語(yǔ)29-30
• 致謝30-31
• 參考文獻(xiàn)31-32

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 方芳，，劉景生;蛋白激酶抑制劑[J];基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床;1996年02期

2 劉廷林;謝煥章;魏于全;楊勝勇;;探索應(yīng)用反向?qū)蛹夹g(shù)研究蛋白激酶抑制劑選擇性的可行性[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2009年07期

3 黃衛(wèi);曾富華;胡曉敏;;蛋白激酶抑制劑在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用[J];生命的化學(xué);2007年02期

4 歐武陵;胡勝;于丁;;癌癥治療的小分子激酶抑制劑的藥物敏感性[J];中國(guó)腫瘤;2010年10期

5 史寧;韋林毅;吳久鴻;;小分子抗腫瘤蛋白激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J];中國(guó)藥學(xué)雜志;2011年23期

6 徐巖;王廣樹(shù);孫薇;楊曉虹;徐利保;;小分子IGF-1R抑制劑的研究進(jìn)展[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2008年10期

7 陳建超;孫悅;周志旭;孫鐵民;;應(yīng)用于心血管疾病的大鼠肉瘤蛋白同源蛋白激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J];中國(guó)藥物化學(xué)雜志;2014年02期

8 王伊文;劉艷芹;謝進(jìn);張英鴿;;影響癌癥對(duì)小分子激酶抑制劑敏感性的因素[J];國(guó)際藥學(xué)研究雜志;2010年02期

9 劉興賦;傅曉鐘;楊坤;;抗腫瘤吡咯三嗪類(lèi)激酶抑制劑的合成[J];貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2014年01期

10 ;基因治療可逆轉(zhuǎn)心功能有不全傾向活體家兔心室遞送編碼β腎上腺素能受體激酶抑制劑的基因[J];口岸衛(wèi)生控制;2001年04期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前6條

1 王鵬;楊加賓;孫春龍;李魯申;胡兵;張蕊;吉民;;小分子ALK激酶抑制劑的研究進(jìn)展[A];2012年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十二屆中國(guó)藥師周論文集[C];2012年

2 丁素菊;劉康;畢曉瑩;;Rho激酶介導(dǎo)的缺血再灌注微血管損傷的機(jī)制初探及Rho激酶抑制劑的保護(hù)作用[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

3 崔國(guó)惠;李新剛;陳燕;吳青;;TSA抑制NB4細(xì)胞去乙�；富钚圆⒋龠M(jìn)細(xì)胞周期素激酶抑制劑表達(dá)[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

4 徐利保;楊曉虹;孫薇;周小平;徐巖;;Rho激酶抑制劑的研究進(jìn)展[A];東北三省生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會(huì)2008年學(xué)術(shù)交流會(huì)論文摘要[C];2008年

5 張寧;李剛;肖波;劉運(yùn)海;蔡艷;孫新剛;梁靜慧;;Rho激酶抑制劑對(duì)EAN發(fā)病的影響[A];第十一屆全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2008年

6 馬金貴;黃河;蒙凌華;柳紅;丁健;;新型Src激酶抑制劑PH006的抗腫瘤作用研究[A];2009醫(yī)學(xué)前沿論壇暨第十一屆全國(guó)腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前6條

1 本報(bào)特約撰稿 徐錚奎;國(guó)內(nèi)替尼類(lèi)開(kāi)發(fā)思進(jìn)取[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

2 本報(bào)特約撰稿人 陸志城;抗艾藥物研發(fā)目光投向宿主蛋白抑制劑[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

3 翻譯 李勇;激酶抑制劑時(shí)代[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

4 伊遙　編譯;蛋白激酶抑制劑：揭開(kāi)CNS藥物開(kāi)發(fā)新篇章[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2012年

5 編譯 李勇;CLL新藥研發(fā)進(jìn)入激酶抑制劑時(shí)代[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2014年

6 曉艷;眼皮底下的抗癌新藥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2002年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 段衍超;Wee1激酶抑制劑MK-1775抗急性淋巴細(xì)胞白血病的效應(yīng)及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

2 張辛;兩種小分子化合物抗癌作用的發(fā)現(xiàn)與機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2014年

3 劉曉川;針對(duì)B細(xì)胞相關(guān)惡性腫瘤的激酶抑制劑的藥物學(xué)研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2016年

4 杜娟;計(jì)算機(jī)輔助激酶抑制劑的分子設(shè)計(jì)和模擬[D];蘭州大學(xué);2011年

5 張蕾磊;應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)篩選激酶抑制劑[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

6 夏冬輝;原癌蛋白PIM-1激酶抑制劑的分子模擬研究[D];西北大學(xué);2012年

7 秦晉;幾類(lèi)激酶抑制劑的分子模擬研究[D];蘭州大學(xué);2010年

8 王增軍;附睪蛋白激酶抑制劑Eppin和精囊蛋白Semenogelin 1相互關(guān)系研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2006年

9 宋云;Rho激酶抑制劑法舒地爾對(duì)Aβ誘導(dǎo)癡呆大鼠模型的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2011年

10 李冬冬;喹唑啉類(lèi)化合物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性評(píng)價(jià)[D];南京大學(xué);2014年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 肖元春;吲哚類(lèi)Rho激酶抑制劑的計(jì)算機(jī)研究[D];大連理工大學(xué);2015年

2 韓春曉;基于化學(xué)信息學(xué)的B-Raf激酶抑制劑計(jì)算研究[D];大連理工大學(xué);2015年

3 王欣然;異喹啉類(lèi)和4-氨基吡啶類(lèi)Rho激酶抑制劑的研究[D];天津大學(xué);2014年

4 孟蘭芳;用于治療晚期肺癌的新型ALK和c-Met激酶抑制劑的研發(fā)[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

5 張志杰;新型嘧啶類(lèi)ALK激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及初步抗腫瘤活性評(píng)價(jià)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

6 葛翠竹;以蛋白酪氨酸激酶家族為靶點(diǎn)抗肺癌藥物的篩選、設(shè)計(jì)及活性研究[D];青島大學(xué);2016年

7 吳冕;含小分子激酶抑制劑的抗腫瘤鉑（Ⅳ）前藥研究[D];東南大學(xué);2016年

8 宋盼盼;小分子c-Met激酶抑制劑丙二酰胺類(lèi)及脲類(lèi)關(guān)鍵中間體的合成[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

9 高原;Pim-1激酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成以及構(gòu)效關(guān)系的研究[D];北京化工大學(xué);2016年

10 曹一帆;JAK激酶抑制劑抗腫瘤作用的分子對(duì)接研究[D];南昌大學(xué);2016年

本文編號(hào)：1041266