本文關(guān)鍵詞：Abl激酶抑制劑3D-QSAR、分子對(duì)接及分子動(dòng)力學(xué)模擬研究

  更多相關(guān)文章： Bcr-Abl激酶 T315I突變型 QSAR 分子對(duì)接 分子動(dòng)力學(xué)模擬

【摘要】：Abelson(Abl)屬于非受體型酪氨酸蛋白激酶,在人體很多細(xì)胞活動(dòng),如:細(xì)胞分化,細(xì)胞分裂,細(xì)胞粘附和應(yīng)激反應(yīng)等起非常重要的作用。在造血系統(tǒng)中,Abl激酶N端的Bcr異常蛋白使Abl激酶過(guò)度地激活,引起慢性骨髓性粒細(xì)胞白血病(CML)的產(chǎn)生。因此,特異性地阻斷Bcr-Abl激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,對(duì)CML治療具有有重要的意義。第一個(gè)Bcr-Abl激酶靶向抑制劑伊馬替尼用于臨床以來(lái),很多患者都產(chǎn)生了耐藥性,特別是T315I突變型耐藥性,至今,依然缺乏有效的治療藥物。近年來(lái),Abl激酶T315I突變型抑制劑已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外CML新藥研發(fā)的重點(diǎn)與難點(diǎn)。目前,已有文獻(xiàn)報(bào)道了一些T315I抑制劑如苯并噻唑與苯并咪唑類衍生物在合成與藥理活性已有一定的進(jìn)展,但是,它們的結(jié)構(gòu)和活性間的關(guān)系以及這些化合物與受體蛋白的相互作用機(jī)理的報(bào)道依然很少。因此,在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,Abl-T315I抑制劑進(jìn)行分子對(duì)接,定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)和分子動(dòng)力學(xué)的理論研究,將有助于完善Abl激酶抑制劑的作用機(jī)理,并對(duì)設(shè)計(jì)新型Abl激酶T315I突變型抑制劑具有重要意義。本論文選取對(duì)Abl激酶T315I型具有良好抑制劑活性的三個(gè)系列化合物,采用分子對(duì)接、比較分子力場(chǎng)分析法(Co MFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(Co MSIA)和分子動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)和作用機(jī)理的理論研究。經(jīng)過(guò)計(jì)算分析,構(gòu)建具有良好統(tǒng)計(jì)質(zhì)量和可靠預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型,得到影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征以及關(guān)鍵氨基酸,并確定各靶點(diǎn)蛋白作用模式的共性,為設(shè)計(jì)新型的Abl激酶T315I突變型抑制劑提供理論參考。本文內(nèi)容包括以下四個(gè)部分:第一章前言,簡(jiǎn)單闡述Bcr-Abl激酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和生物作用,并系統(tǒng)總結(jié)Bcr-Abl激酶抑制劑的研究現(xiàn)狀和理論研究進(jìn)展。簡(jiǎn)要介紹計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展、常用計(jì)算方法以及基本原理,并閱明本研究的意義。第二章,選取一組對(duì)Abl_T315I激酶具有良好活性的苯并噻唑與苯并咪唑類化合物,進(jìn)行了3D-QSAR,分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)研究。運(yùn)用分子對(duì)接與3D-QSAR方法,探索配體化合物與受體蛋白的可能結(jié)合模式,建立了具有良好統(tǒng)計(jì)質(zhì)量和預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型,并對(duì)影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)進(jìn)行討論;采用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法驗(yàn)證復(fù)合物的結(jié)合模式,并找出影響活性的關(guān)鍵氨基酸。最后,基于以上結(jié)論,設(shè)計(jì)出四個(gè)新型化合物,并預(yù)測(cè)它們的生物活性。第三章,對(duì)一組分別作用于Abl_wt和Abl_T315I激酶的苯甲酰胺類衍生物進(jìn)行分子對(duì)接,Co MSIA和分子動(dòng)力學(xué)模擬研究。利用分子對(duì)接方法獲得抑制劑24號(hào)與兩個(gè)激酶的結(jié)構(gòu)模式,并對(duì)比Abl_wt和Abl_T315I結(jié)構(gòu)的異同,分析化合物在兩個(gè)激酶中活性差異的原因。通過(guò)三維定向構(gòu)效關(guān)系Co MSIA方法,建立具有可靠統(tǒng)計(jì)質(zhì)量的3D-QSAR模型,并對(duì)主要影響因素進(jìn)行分析討論。同時(shí),對(duì)比分析3對(duì)化合物的分子動(dòng)力學(xué)結(jié)果,進(jìn)一步確定配體與受體結(jié)合模式和關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征,并分析它們?cè)趦蓚�(gè)激酶中結(jié)合構(gòu)象和能量差異的原因,以此探索出該類抑制劑具有雙重抑制功能的原因。第四章,對(duì)一組對(duì)Abl_wt/Abl_T315I和c-Src具有多重抑制活性的吡唑并嘧啶類衍生物進(jìn)行Co MFA、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)研究。運(yùn)用Co MFA方法建立可靠的3D-QSAR模型,對(duì)影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行詳細(xì)的分析。然后,采用分子對(duì)接方法獲得這類化合物與Abl_wt/Abl_T315I和c-Src激酶間的相互作用,并比較它們活性位點(diǎn)的異同,尋找這類化合物對(duì)三個(gè)激酶具有多重抑制活性的內(nèi)在規(guī)律。最終,分子動(dòng)力學(xué)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證分子對(duì)接的結(jié)果,并進(jìn)行分解結(jié)合自由能,找出影響該類化合物對(duì)三個(gè)激酶活性的關(guān)鍵氨基酸。本章研究可為進(jìn)一步合成新型具有Abl_wt/Abl_T315I和c-Src多重抑制功能的化合物提供理論指導(dǎo)。第五章,對(duì)本論文的研究作出總結(jié)與展望。
【關(guān)鍵詞】：Bcr-Abl激酶 T315I突變型 QSAR 分子對(duì)接 分子動(dòng)力學(xué)模擬
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R91
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-11
• 第一章 前言11-32
• 1.1 引言11-12
• 1.2 ABL激酶抑制劑研究簡(jiǎn)介12-17
• 1.2.1 Abl激酶的結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)機(jī)制12-14
• 1.2.2 Abl激酶引發(fā)白血病的病理機(jī)制14
• 1.2.3 Bcr-Abl抑制劑的發(fā)展概況14-16
• 1.2.4 Bcr-Abl激酶抑制劑理論研究進(jìn)展16-17
• 1.3 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（COMPUTER-AIDED DRUG DESIGN，CADD）17-22
• 1.3.1 三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）18-19
• 1.3.2 分子對(duì)接19-20
• 1.3.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬20-22
• 1.4 本文選題意義22-23
• 參考文獻(xiàn)23-32
• 第二章 苯并噻唑與苯并咪唑類BCR-ABL激酶T315I突變體抑制劑的 3D-QSAR,分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)的研究32-57
• 2.1 引言32-33
• 2.2 計(jì)算與研究方法33-41
• 2.2.1 分子對(duì)接37-38
• 2.2.2 分子模型與疊加38-39
• 2.2.3 3D-QSAR模型的構(gòu)建39
• 2.2.4 PLS分析和 3D-QSAR模型的驗(yàn)證39-41
• 2.3 結(jié)果與討論41-51
• 2.3.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬47-49
• 2.3.4 結(jié)合自由能分析49-50
• 2.3.5 設(shè)計(jì)高抑制活性的新化合物50-51
• 2.4 結(jié)論51-53
• 參考文獻(xiàn)53-57
• 第三章 苯甲酰胺類衍生物的 3D-QSAR、對(duì)接分析及分子動(dòng)力學(xué)研究57-85
• 3.1 引言57-58
• 3.2 計(jì)算與研究方法58-64
• 3.2.1 數(shù)據(jù)集58-61
• 3.2.2 分子對(duì)接61-62
• 3.2.3 分子模型與疊加62
• 3.2.4 3D-QSAR模型的構(gòu)建62
• 3.2.5 偏最小二乘法(PLS)分析和QSAR模型的驗(yàn)證62-63
• 3.2.6 分子動(dòng)力學(xué)模擬63-64
• 3.2.7 結(jié)合自由能的計(jì)算64
• 3.3 結(jié)果與討論64-79
• 3.3.1 對(duì)接結(jié)果64-66
• 3.3.2 Co MSIA的結(jié)果分析66-68
• 3.3.3 Co MSIA等勢(shì)圖分析68-72
• 3.3.4 分子動(dòng)力學(xué)模擬和結(jié)合自由能分析72-79
• 3.4 總結(jié)79-80
• 參考文獻(xiàn)80-85
• 第四章 吡唑并[3,4-D]嘧啶類似物的 3D-QSAR、對(duì)接分析及分子動(dòng)力學(xué)研究85-110
• 4.1 前言85-86
• 4.2 計(jì)算與實(shí)驗(yàn)方法86-91
• 4.2.1 數(shù)據(jù)集86-87
• 4.2.2 分子對(duì)接87-88
• 4.2.3 分子模型與疊加88-89
• 4.2.4 3D-QSAR模型的構(gòu)建89
• 4.2.5 分子動(dòng)力學(xué)模擬89-90
• 4.2.6 結(jié)合自由能的計(jì)算90-91
• 4.3 結(jié)果與討論91-103
• 4.3.1 Abl_wt對(duì)接結(jié)果91
• 4.3.2 Abl_T315I對(duì)接結(jié)果91
• 4.3.3 Src對(duì)接結(jié)果91-92
• 4.3.4 Co MFA結(jié)果分析92-95
• 4.3.5 Co MFA等勢(shì)圖分析95-98
• 4.3.6 分子動(dòng)力學(xué)模擬98-101
• 4.3.7 結(jié)合自由能分析101-103
• 4.4 結(jié)論103-105
• 參考文獻(xiàn)105-110
• 第五章 總結(jié)與展望110-112
• 碩士期間發(fā)表的論文112-113
• 致謝113

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