本文關(guān)鍵詞：Abl激酶抑制劑3D-QSAR、分子對接及分子動力學(xué)模擬研究

  更多相關(guān)文章： Bcr-Abl激酶 T315I突變型 QSAR 分子對接 分子動力學(xué)模擬

【摘要】：Abelson(Abl)屬于非受體型酪氨酸蛋白激酶,在人體很多細胞活動,如:細胞分化,細胞分裂,細胞粘附和應(yīng)激反應(yīng)等起非常重要的作用。在造血系統(tǒng)中,Abl激酶N端的Bcr異常蛋白使Abl激酶過度地激活,引起慢性骨髓性粒細胞白血病(CML)的產(chǎn)生。因此,特異性地阻斷Bcr-Abl激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,對CML治療具有有重要的意義。第一個Bcr-Abl激酶靶向抑制劑伊馬替尼用于臨床以來,很多患者都產(chǎn)生了耐藥性,特別是T315I突變型耐藥性,至今,依然缺乏有效的治療藥物。近年來,Abl激酶T315I突變型抑制劑已經(jīng)成為國內(nèi)外CML新藥研發(fā)的重點與難點。目前,已有文獻報道了一些T315I抑制劑如苯并噻唑與苯并咪唑類衍生物在合成與藥理活性已有一定的進展,但是,它們的結(jié)構(gòu)和活性間的關(guān)系以及這些化合物與受體蛋白的相互作用機理的報道依然很少。因此,在實驗的基礎(chǔ)上,Abl-T315I抑制劑進行分子對接,定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)和分子動力學(xué)的理論研究,將有助于完善Abl激酶抑制劑的作用機理,并對設(shè)計新型Abl激酶T315I突變型抑制劑具有重要意義。本論文選取對Abl激酶T315I型具有良好抑制劑活性的三個系列化合物,采用分子對接、比較分子力場分析法(Co MFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(Co MSIA)和分子動力學(xué)方法進行三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)和作用機理的理論研究。經(jīng)過計算分析,構(gòu)建具有良好統(tǒng)計質(zhì)量和可靠預(yù)測能力的3D-QSAR模型,得到影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征以及關(guān)鍵氨基酸,并確定各靶點蛋白作用模式的共性,為設(shè)計新型的Abl激酶T315I突變型抑制劑提供理論參考。本文內(nèi)容包括以下四個部分:第一章前言,簡單闡述Bcr-Abl激酶的結(jié)構(gòu)特點和生物作用,并系統(tǒng)總結(jié)Bcr-Abl激酶抑制劑的研究現(xiàn)狀和理論研究進展。簡要介紹計算機輔助藥物設(shè)計的發(fā)展、常用計算方法以及基本原理,并閱明本研究的意義。第二章,選取一組對Abl_T315I激酶具有良好活性的苯并噻唑與苯并咪唑類化合物,進行了3D-QSAR,分子對接和分子動力學(xué)研究。運用分子對接與3D-QSAR方法,探索配體化合物與受體蛋白的可能結(jié)合模式,建立了具有良好統(tǒng)計質(zhì)量和預(yù)測能力的3D-QSAR模型,并對影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)進行討論;采用分子動力學(xué)模擬方法驗證復(fù)合物的結(jié)合模式,并找出影響活性的關(guān)鍵氨基酸。最后,基于以上結(jié)論,設(shè)計出四個新型化合物,并預(yù)測它們的生物活性。第三章,對一組分別作用于Abl_wt和Abl_T315I激酶的苯甲酰胺類衍生物進行分子對接,Co MSIA和分子動力學(xué)模擬研究。利用分子對接方法獲得抑制劑24號與兩個激酶的結(jié)構(gòu)模式,并對比Abl_wt和Abl_T315I結(jié)構(gòu)的異同,分析化合物在兩個激酶中活性差異的原因。通過三維定向構(gòu)效關(guān)系Co MSIA方法,建立具有可靠統(tǒng)計質(zhì)量的3D-QSAR模型,并對主要影響因素進行分析討論。同時,對比分析3對化合物的分子動力學(xué)結(jié)果,進一步確定配體與受體結(jié)合模式和關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征,并分析它們在兩個激酶中結(jié)合構(gòu)象和能量差異的原因,以此探索出該類抑制劑具有雙重抑制功能的原因。第四章,對一組對Abl_wt/Abl_T315I和c-Src具有多重抑制活性的吡唑并嘧啶類衍生物進行Co MFA、分子對接和分子動力學(xué)研究。運用Co MFA方法建立可靠的3D-QSAR模型,對影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征進行詳細的分析。然后,采用分子對接方法獲得這類化合物與Abl_wt/Abl_T315I和c-Src激酶間的相互作用,并比較它們活性位點的異同,尋找這類化合物對三個激酶具有多重抑制活性的內(nèi)在規(guī)律。最終,分子動力學(xué)結(jié)果進一步驗證分子對接的結(jié)果,并進行分解結(jié)合自由能,找出影響該類化合物對三個激酶活性的關(guān)鍵氨基酸。本章研究可為進一步合成新型具有Abl_wt/Abl_T315I和c-Src多重抑制功能的化合物提供理論指導(dǎo)。第五章,對本論文的研究作出總結(jié)與展望。
【關(guān)鍵詞】：Bcr-Abl激酶 T315I突變型 QSAR 分子對接 分子動力學(xué)模擬
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R91
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-11
• 第一章 前言11-32
• 1.1 引言11-12
• 1.2 ABL激酶抑制劑研究簡介12-17
• 1.2.1 Abl激酶的結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)機制12-14
• 1.2.2 Abl激酶引發(fā)白血病的病理機制14
• 1.2.3 Bcr-Abl抑制劑的發(fā)展概況14-16
• 1.2.4 Bcr-Abl激酶抑制劑理論研究進展16-17
• 1.3 計算機輔助藥物設(shè)計（COMPUTER-AIDED DRUG DESIGN，CADD）17-22
• 1.3.1 三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）18-19
• 1.3.2 分子對接19-20
• 1.3.3 分子動力學(xué)模擬20-22
• 1.4 本文選題意義22-23
• 參考文獻23-32
• 第二章 苯并噻唑與苯并咪唑類BCR-ABL激酶T315I突變體抑制劑的 3D-QSAR,分子對接和分子動力學(xué)的研究32-57
• 2.1 引言32-33
• 2.2 計算與研究方法33-41
• 2.2.1 分子對接37-38
• 2.2.2 分子模型與疊加38-39
• 2.2.3 3D-QSAR模型的構(gòu)建39
• 2.2.4 PLS分析和 3D-QSAR模型的驗證39-41
• 2.3 結(jié)果與討論41-51
• 2.3.3 分子動力學(xué)模擬47-49
• 2.3.4 結(jié)合自由能分析49-50
• 2.3.5 設(shè)計高抑制活性的新化合物50-51
• 2.4 結(jié)論51-53
• 參考文獻53-57
• 第三章 苯甲酰胺類衍生物的 3D-QSAR、對接分析及分子動力學(xué)研究57-85
• 3.1 引言57-58
• 3.2 計算與研究方法58-64
• 3.2.1 數(shù)據(jù)集58-61
• 3.2.2 分子對接61-62
• 3.2.3 分子模型與疊加62
• 3.2.4 3D-QSAR模型的構(gòu)建62
• 3.2.5 偏最小二乘法(PLS)分析和QSAR模型的驗證62-63
• 3.2.6 分子動力學(xué)模擬63-64
• 3.2.7 結(jié)合自由能的計算64
• 3.3 結(jié)果與討論64-79
• 3.3.1 對接結(jié)果64-66
• 3.3.2 Co MSIA的結(jié)果分析66-68
• 3.3.3 Co MSIA等勢圖分析68-72
• 3.3.4 分子動力學(xué)模擬和結(jié)合自由能分析72-79
• 3.4 總結(jié)79-80
• 參考文獻80-85
• 第四章 吡唑并[3,4-D]嘧啶類似物的 3D-QSAR、對接分析及分子動力學(xué)研究85-110
• 4.1 前言85-86
• 4.2 計算與實驗方法86-91
• 4.2.1 數(shù)據(jù)集86-87
• 4.2.2 分子對接87-88
• 4.2.3 分子模型與疊加88-89
• 4.2.4 3D-QSAR模型的構(gòu)建89
• 4.2.5 分子動力學(xué)模擬89-90
• 4.2.6 結(jié)合自由能的計算90-91
• 4.3 結(jié)果與討論91-103
• 4.3.1 Abl_wt對接結(jié)果91
• 4.3.2 Abl_T315I對接結(jié)果91
• 4.3.3 Src對接結(jié)果91-92
• 4.3.4 Co MFA結(jié)果分析92-95
• 4.3.5 Co MFA等勢圖分析95-98
• 4.3.6 分子動力學(xué)模擬98-101
• 4.3.7 結(jié)合自由能分析101-103
• 4.4 結(jié)論103-105
• 參考文獻105-110
• 第五章 總結(jié)與展望110-112
• 碩士期間發(fā)表的論文112-113
• 致謝113

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