本文關(guān)鍵詞：恩他卡朋和托卡朋抑制UGTs介導(dǎo)的藥物相互作用研究

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【摘要】：目的考察恩他卡朋(Entacapone)和托卡朋(Tolcapone)對12種人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)的抑制作用,并通過體外-體內(nèi)外推(IV-IVE)預(yù)測恩他卡朋和托卡朋與經(jīng)過UGTs代謝消除藥物共服引發(fā)藥物-藥物相互作用(DDI)的風(fēng)險及口服恩他卡朋和托卡朋引發(fā)膽紅素暴露量增加的風(fēng)險評估。方法借助體外代謝孵育體系以混合人肝微粒體(HLM)及重組表達的人UGTs作為酶源,選用4-甲基傘形酮(4-MU)作為UGTs的廣譜探針底物、N-3-羧丙基-4-羥基-1,8-萘酰亞胺(NCHN)和膽紅素(Bilirubin)作為UGT1A1的特異性探針底物、三氟拉嗪(TFP)、異丙酚(propofol)分別作為UGT1A4和UGT1A9的特異性探針底物,評估恩他卡朋和托卡朋對12種人UGTs的抑制作用。通過Graph Pad Prism version 6.0非線性擬合求得最大半數(shù)最大抑制濃度(IC50),依據(jù)Lineweaver-Burk及Dixon作圖法判斷抑制類型,并通過二次作圖法求得抑制動力學(xué)常數(shù)(Ki)。借助藥時曲線下面積(AUC)評估共服托卡朋和恩他卡朋引起膽紅素暴露量增加及DDI的風(fēng)險。結(jié)果體外抑制動力學(xué)實驗表明恩他卡朋和托卡朋對UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10介導(dǎo)的4-MU-O-葡萄糖醛酸化結(jié)合反應(yīng)均具有抑制作用。100μmol·L-1的恩他卡朋和托卡朋抑制以上四種亞型單酶的殘余活性均小于35%。恩他卡朋和托卡朋抑制UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化反應(yīng)的IC50為0.98μmol·L-1~14.38μmol·L-1,Ki為1.40μmol·L-1~19.81μmol·L-1�？诜锌ㄅ�200 mg·d-1可導(dǎo)致膽紅素的暴露量增加235%,且使其他經(jīng)過UGT1A1代謝藥物的AUC也發(fā)生了一定的變化,增加了62%~249%。應(yīng)用經(jīng)驗?zāi)Ｐ皖A(yù)測數(shù)據(jù)顯示,托卡朋抑制對于UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10的[I]/Ki值大于1。然而口服同等劑量的恩他卡朋后膽紅素暴露量僅增加了1%,UGT1A1底物藥物的AUC增加2%~14%,且除了恩他卡朋抑制UGT1A7的[I]/Ki值大于1外,其他三個亞型均小于1。結(jié)論恩他卡朋和托卡朋對UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10活性的抑制作用會影響經(jīng)UGTs代謝消除藥物在人體內(nèi)的正常代謝,基于經(jīng)驗方法與AUC的IV-IVE預(yù)測結(jié)果顯示托卡朋對UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10的強烈抑制作用有引發(fā)體內(nèi)嚴重藥物-藥物相互作用(DDI)的風(fēng)險,同時托卡朋對UGT1A1的強烈抑制作用非常有可能導(dǎo)致體內(nèi)膽紅素升高。相比較而言,恩他卡朋對UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10催化的葡萄糖醛酸化反應(yīng)顯示出中等強度的抑制作用,IV-IVE預(yù)測結(jié)果提示恩他卡朋雖有可能引發(fā)體內(nèi)DDI,但引發(fā)嚴重DDI及膽紅素升高的可能性很小,較為安全。本研究為臨床上托卡朋引發(fā)肝臟毒性的機制提出了新的見解,對臨床用藥的安全性和有效性具有重要的指導(dǎo)意義。
【關(guān)鍵詞】：恩他卡朋 托卡朋 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 抑制 藥物-藥物相互作用
【學(xué)位授予單位】：錦州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R96
【目錄】：

• 中文論著摘要4-6
• 英文論著摘要6-9
• 英文縮略語表9-11
• 前言11-12
• 實驗材料與方法12-21
• 結(jié)果21-26
• 討論26-29
• 結(jié)論29-31
• 本研究創(chuàng)新性的自我評價31-32
• 參考文獻32-36
• 附圖36-48
• 附錄48-69
• 一、文獻綜述 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）及其介導(dǎo)的藥物相互作用研究48-66
• 參考文獻60-66
• 二、在學(xué)期間科研成績66-67
• 三、致謝67-68
• 四、個人簡介68-69

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本文編號：1000806