發(fā)布時(shí)間：2024-03-06 20:16

　　近年來,烈性傳染病、化學(xué)毒劑和合成生物學(xué)的誤用導(dǎo)致突發(fā)公共衛(wèi)生事件的種類快速增加,現(xiàn)有的技術(shù)手段往往不足以快速應(yīng)對(duì)未知的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。此外,重大疾病的診療仍然局限于單一組學(xué)數(shù)據(jù)層面,整合多組學(xué)數(shù)據(jù)用于重大疾病的輔助診療和藥物研發(fā)尚在起步階段。近幾年開展的國(guó)際大型科學(xué)計(jì)劃(如TCGA、LINCS計(jì)劃等)已經(jīng)積累了海量的關(guān)于基因擾動(dòng)、藥物刺激和疾病的多組學(xué)數(shù)據(jù),依賴于大規(guī)模高質(zhì)量數(shù)據(jù)的系統(tǒng)生物學(xué)也因此進(jìn)入了快速發(fā)展期。這不僅為研究者提供了一個(gè)探索基于大數(shù)據(jù)的新一代應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件體系的機(jī)會(huì),也讓研究者有足夠豐富的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)和不斷完善的方法論去輔助重大疾病的診斷和治療。本研究擬探究面向重大疾病輔助診療的多組學(xué)數(shù)據(jù)融合分析方法。在基于知識(shí)挖掘和關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的抗病毒藥物重定位方面,本文系統(tǒng)地研究了病毒和宿主蛋白的關(guān)聯(lián)關(guān)系,并基于關(guān)聯(lián)知識(shí)預(yù)測(cè)了抗病毒藥物。首先,根據(jù)病毒的宿主蛋白特點(diǎn),將病毒劃分為四類,比較了不同類別病毒的宿主蛋白在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、PPI網(wǎng)絡(luò)和關(guān)鍵基因等方面的異同。然后,利用已知的藥-靶關(guān)聯(lián)關(guān)系,系統(tǒng)評(píng)估了病毒宿主因子成為藥物靶標(biāo)的潛力。最后,以HSV、IAV-H1N1和HBV作為不同...

【文章頁數(shù)】：157 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
縮略語表
摘要
Abstract
前言
    0.1 論文的研究背景
        0.1.1 基于大數(shù)據(jù)的新一代突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)對(duì)體系正在加速形成..
        0.1.2 基于大數(shù)據(jù)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法加快藥物重定位的步伐
        0.1.3 基于多組學(xué)數(shù)據(jù)融合技術(shù)的藥物重定位和重大疾病輔助診療
    0.2 論文的組織結(jié)構(gòu)
    0.3 論文的創(chuàng)新點(diǎn)
第一章 基于關(guān)聯(lián)關(guān)系的宿主靶向抗病毒藥物預(yù)測(cè)
    1.1 研究背景
    1.2 數(shù)據(jù)來源
    1.3 基于病毒靶向蛋白構(gòu)建的病毒感染宿主圖譜
        1.3.1 病毒-宿主蛋白關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建
        1.3.2 基于宿主蛋白的特點(diǎn)劃分病毒類別
        1.3.3 不同類別病毒的宿主蛋白生物功能比較
    1.4 病毒宿主蛋白中的已知藥靶分析
    1.5 宿主靶向抗病毒藥物的預(yù)測(cè)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證
        1.5.1 抗HSV-1感染的案例分析
        1.5.2 抗IAV-H1N1感染的案例分析
        1.5.3 抗HBV感染的案例分析
    1.6 小結(jié)
第二章 基于轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)的生化損傷機(jī)理解析及防治藥物預(yù)測(cè)
    2.1 研究背景
    2.2 LINCS數(shù)據(jù)的收集與預(yù)處理
        2.2.1 LINCS基因沉默表達(dá)譜數(shù)據(jù)的獲取與預(yù)處理
        2.2.2 LINCS藥物擾動(dòng)表達(dá)譜數(shù)據(jù)的獲取與預(yù)處理
    2.3 生化損傷數(shù)據(jù)的收集與預(yù)處理
        2.3.1 病原體感染表達(dá)譜數(shù)據(jù)的獲取與預(yù)處理
        2.3.2 常見化學(xué)毒劑損傷表達(dá)譜數(shù)據(jù)的獲取與預(yù)處理
    2.4 技術(shù)路線
    2.5 生化損傷機(jī)理解析
        2.5.1 病原體-基因關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與社團(tuán)分析
        2.5.2 化學(xué)毒劑-基因關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與機(jī)理解析
    2.6 面向生化劑損傷的防治藥物預(yù)測(cè)
        2.6.1 病原體-藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建
        2.6.2 化學(xué)毒劑-藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建
    2.7 小結(jié)
第三章 基于轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)的藥物重定位算法
    3.1 研究背景
    3.2 基于Softmax方法的藥物新治療屬性預(yù)測(cè)
        3.2.1 數(shù)據(jù)來源
        3.2.2 多標(biāo)簽分類的建模
        3.2.3 機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)結(jié)果
        3.2.4 藥物新治療屬性的全局分析
        3.2.5 案例分析
    3.3 基于深度學(xué)習(xí)的藥物-靶標(biāo)關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)
        3.3.1 數(shù)據(jù)來源
        3.3.2 深度學(xué)習(xí)建模及學(xué)習(xí)結(jié)果
        3.3.3 新藥物-靶標(biāo)關(guān)聯(lián)關(guān)系的多數(shù)據(jù)庫交叉驗(yàn)證及案例分析
    3.4 小結(jié)
第四章 面向重大疾病輔助診療和藥物重定位的多組學(xué)數(shù)據(jù)融合計(jì)算框架
    4.1 研究背景
    4.2 多組學(xué)數(shù)據(jù)融合計(jì)算平臺(tái)
        4.2.1 分析流程概覽
        4.2.2 前端及后臺(tái)實(shí)現(xiàn)
        4.2.3 數(shù)據(jù)輸入、參數(shù)選擇及分析結(jié)果可視化
        4.2.4 遠(yuǎn)程協(xié)作模式及序貫樣本的分類
        4.2.5 基于多組學(xué)數(shù)據(jù)融合平臺(tái)的急性髓性白血病分型案例
    4.3 基于異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)重啟隨機(jī)游走的多組學(xué)融合算法
        4.3.1 RWRF算法介紹
        4.3.2 RWRNF算法介紹
        4.3.3 算法的收斂性、參數(shù)選擇及抗噪能力
        4.3.4 算法對(duì)比與應(yīng)用
    4.4 面向藥物重定位的多組學(xué)融合計(jì)算框架及其應(yīng)用
        4.4.1 融合計(jì)算框架概覽
        4.4.2 數(shù)據(jù)來源與預(yù)處理
        4.4.3 融合藥物相似性網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建
        4.4.4 利用iDSN進(jìn)行藥物重定位
        4.4.5 融合藥物相似性網(wǎng)絡(luò)的社團(tuán)分析
        4.4.6 基于融合計(jì)算框架的藥物重定位案例分析
    4.5 小結(jié)
第五章 基于多源數(shù)據(jù)融合的藥-靶-病三元關(guān)聯(lián)關(guān)系預(yù)測(cè)計(jì)算框架
    5.1 研究背景
    5.2 三元關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)計(jì)算框架概覽
        5.2.1 數(shù)據(jù)來源與預(yù)處理
        5.2.2 計(jì)算框架概覽
        5.2.3 參數(shù)選擇
        5.2.4 交叉驗(yàn)證結(jié)果
    5.3 三元關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)計(jì)算框架的創(chuàng)新性
        5.3.1 多源數(shù)據(jù)融合前后的比較
        5.3.2 與二元關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)算法的比較
        5.3.3 三元關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)結(jié)果與其他數(shù)據(jù)庫的交叉對(duì)比
    5.4 預(yù)測(cè)結(jié)果的社團(tuán)分析及案例研究
    5.5 小結(jié)
第六章 結(jié)論與展望
參考文獻(xiàn)
附錄A 宿主靶向抗HSV-1預(yù)測(cè)藥物對(duì)Vero細(xì)胞的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
附錄B 宿主靶向抗HSV-1預(yù)測(cè)藥物的體外活性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
附錄C 宿主靶向抗IAV-H1N1預(yù)測(cè)藥物對(duì)MDCK細(xì)胞的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
附錄D 宿主靶向抗IAV-H1N1預(yù)測(cè)藥物的體外活性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
附錄E 宿主靶向抗HBV預(yù)測(cè)藥物對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
附錄F 宿主靶向抗HBV預(yù)測(cè)藥物的體外活性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
作者在學(xué)期間取得的學(xué)術(shù)成果
主要簡(jiǎn)歷
致謝



本文編號(hào)：3920834