關(guān)節(jié)軟骨一旦損傷很難自行愈合,如不及時處理,關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的降解容易導(dǎo)致骨性關(guān)節(jié)炎甚至殘疾�；诜N子細(xì)胞、支架、生長因子的軟骨組織工程學(xué)的發(fā)展為軟骨再生修復(fù)開辟了新的途徑。水凝膠由于其具有仿生細(xì)胞外基質(zhì)的性能,已成為一種理想的種子細(xì)胞支架材料。然而,傳統(tǒng)化學(xué)交聯(lián)的水凝膠支架存在自修復(fù)性能弱、生物安全性差以及三維靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)的形成往往不利于軟骨細(xì)胞增殖、軟骨基質(zhì)分泌等問題。基于可逆鍵構(gòu)建的超分子水凝膠不僅能夠仿生細(xì)胞外基質(zhì)的動態(tài)粘彈性,還具有獨特的可注射、剪切變稀的性能,有利于細(xì)胞的友好輸送。利用可逆鍵的斷裂與重組,注射后超分子凝膠能夠快速實現(xiàn)力學(xué)恢復(fù)及網(wǎng)絡(luò)自愈合,有利于細(xì)胞的原位固定。此外,超分子水凝膠形成的三維動態(tài)微環(huán)境對于軟骨細(xì)胞表型的維持以及軟骨特征基質(zhì)的分泌至關(guān)重要。基于此,本論文開展了下列研究:首先,基于四重氫鍵和溫度誘導(dǎo)的疏水自組裝協(xié)同相互作用,利用雙鍵功能化的脲基-嘧啶酮基團（UPy MA）、溫敏單體2-甲基-2-丙烯酸-2-（2-甲氧基乙氧基）乙酯（DEGMA）和雙鍵功能化的透明質(zhì)酸（HAMA）的自由基聚合,成功制備了基于透明質(zhì)酸的支化超分子共聚物（HDU）及其功能水凝膠。H... 

【文章來源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：153 頁

【學(xué)位級別】：博士

【圖文】：

正常關(guān)節(jié)軟骨的組成（a）[15]和結(jié)構(gòu)（b）[6]

華南理工大學(xué)博士學(xué)位論文4圖1-2軟骨損傷傳統(tǒng)治療方法（a）微骨折軟骨成形術(shù)（b）馬賽克軟骨成形術(shù)[22]Figure1-2Traditionallyavailabletotreatsymptomaticarticularcartilage(a)microfracturechondroplasty(b)mosaicplastychondroplasty[22].為進一步探尋更佳的能夠?qū)崿F(xiàn)透明軟骨再生的方法，1994年，瑞典哥德堡醫(yī)療中心的Brittberg團隊首次報道了自體軟骨細(xì)胞移植（ACI）用于軟骨損傷修復(fù)的臨床研究，即第一代ACI技術(shù)。如圖1-3所示，該技術(shù)主要包括三步：關(guān)節(jié)鏡下從非承重部位獲取軟骨組織用于提取分離軟骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞體外擴增以及將擴增后的細(xì)胞重新注射到覆蓋有骨膜的軟骨缺損部位[23]，良好的臨床效果使得ACI技術(shù)逐漸在臨床應(yīng)用中得到推廣。然而，該技術(shù)存在骨膜肥大、骨膜脫落導(dǎo)致細(xì)胞逸散、軟骨細(xì)胞去分化等問題[24]。為克服第一代ACI存在的問題，瑞士的Geistlich公司推出膠原蛋白膜產(chǎn)品（Chondro-Gide）用于替代骨膜，即第二代ACI技術(shù)[25]，初步研究表明術(shù)后的31位患者取得了較滿意的效果，但仍然存在膠原膜脫落、細(xì)胞外漏、軟骨細(xì)胞表型丟失等問題[26]。盡管存在上述問題，長期的追蹤結(jié)果表明第二代ACI技術(shù)能夠有效地緩解患者關(guān)節(jié)軟骨疼痛和腫脹的問題[27]。為克服第二代ACI存在的問題，1999年，德國Verigen公司推出的將軟骨細(xì)胞懸液接種于過渡性的膠原膜支架材料上，稱為基質(zhì)誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞移植（MACI），它的優(yōu)點在于不需要引入天然的或合成的骨膜片，能夠較好地調(diào)控軟骨細(xì)胞

第一章緒論5在缺損部位的分布，適和較大缺損的軟骨修復(fù)。研究表明MACI技術(shù)在短期內(nèi)能夠很好地改善患者的關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，7年的隨訪結(jié)果表明MACI術(shù)后失敗率在10.7%，而第一代ACI的術(shù)后失敗率為33%[24]。2019年，惠州市人民醫(yī)院報道了基于膠原膜接種自體軟骨細(xì)胞用于治療退行性膝關(guān)節(jié)軟骨損傷后的兩年隨訪報告，結(jié)果表明術(shù)后6個月膝關(guān)節(jié)活動度恢復(fù)正常，術(shù)后1年，54例患者中有2例患者出現(xiàn)軟骨肥大的癥狀，需要接受二次手術(shù)[28]。也有研究表明MACI技術(shù)由于缺乏橫向和縱向的固定，很容易導(dǎo)致軟骨鈣化且再生關(guān)節(jié)表面很容易纖維化[29]。圖1-3第一代自體軟骨細(xì)胞移植[30]Figure1-3First-generationautologouschondrocyteimplantation(ACI)[30].除了上述的軟骨細(xì)胞移植技術(shù)，干細(xì)胞移植是另外一種可實現(xiàn)軟骨再生的潛在治療方法。例如，脂肪源干細(xì)胞（AD-MSCs）以1.0×108cells/mL的細(xì)胞懸液密度直接注射到已經(jīng)有創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎癥狀的位置，6個月的隨訪結(jié)果表明能夠明顯改善患者膝關(guān)節(jié)的疼痛[31]。Kim等報道了將AD-MSCs與纖維蛋白凝膠混合后再注射具有更好的效果[32]。此外，滑膜來源的干細(xì)胞用于軟骨再生的研究結(jié)果表明干細(xì)胞的來源對于軟骨再生非常重要，可能會影響軟骨再生的效果[33]。與軟骨細(xì)胞移植一樣，干細(xì)胞移植后的效果也與患者的年齡以及軟骨損傷的尺寸直接相關(guān)。對于損傷尺寸大于6cm2的60歲以上患者，手術(shù)失敗率很高[34]。這些研究結(jié)果證明了干細(xì)胞移植對于軟骨損傷修復(fù)的潛在效果。然而，軟骨表面纖維化和隨著時間延長出現(xiàn)惡化的情況也有報道[35]。這可能與干細(xì)胞從支架泄露后導(dǎo)致細(xì)胞大量死亡或者與支架不能夠更加的仿生軟骨基質(zhì)有關(guān)，導(dǎo)致分化后的干細(xì)胞不能夠維持軟骨細(xì)胞表型和軟骨基質(zhì)分泌[36,37]。

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